Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use

专利摘要:

公开号:WO1990005132A1
申请号:PCT/JP1989/000522
申请日:1989-05-25
公开日:1990-05-17
发明作者:Hiroshi Takezawa；Masahiro Hayashi；Yoshikazu Iwasawa；Masaaki Hosoi；Yoshiaki Iida；Yoshimi Tsuchiya；Masahiro Horie；Toshio Kamei
申请人:Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.；
IPC主号:C07D207-00

专利说明:
[0001] 明 細 書
[0002] 置換ァリルアミ ン誘導体， その製造法及びその用途
[0003] 技術分野
[0004] 本発明は新規な置換ァリルアミ ン誘導体に関し， さらに， 詳しくは医 薬の分野， 特には高コ レステロール血症， 高脂血症ひいては動脈硬化症 の治療及び予防の分野で有用な置換ァリルァミ ン誘導体及びその塩， そ の製造法並びにその用途に関するものである。
[0005] 背景技術
[0006] 動脈硬化症は加齢及び食事等と密接な関連を有する動脈の変性性疾患 であり， 現代に於ける最も主要な死亡原因の一つである冠及び脳動脈系 疾患の発生原因と して恐れられている。 動脈硬化はすでに若年より大血 管の内膜に脂質の沈着と して始まり， それが加齢とともに範囲とその程 度を増し， ひいては心筋梗塞， 狭心症等の虚血性心疾患， 脳梗塞等の脳 動脈硬化症或いは動脈瘤と して臨床症状を呈するものであるが， この脂 質沈着に各種の血中脂質の増加が関与することが知られている。 なかで も血中コレステロールの増加は最も主要な危険因子であり， その正常値 への低下が動脈硬化の治療及び予防の上で最も有効な手段となっている。 コ レステロールはヒ 卜に於いて，.その 5 0 %以上が生体内デノボ （de novo) 合成に由来すると言われ， その生合成過程に於ける酵素の阻害剤 であるロバスタチン及びェブスタチン等が抗コレステロール剤と して現 在臨床的に使用されている [エイ · ダブリュー ♦ アルバ一ッ （A.W.A lberts) 等， プロシーディ ング ' ナショナル ' アカデミー · ォブ .サイ エンス （ P roc. Natl. Acad. Sci.) 第 7 7巻， 第 3 9 5 7頁 （ 1 9 8 0年） ；辻田等， バイオキミ力 ' バイオフィ ジカ · ァクタ （B iochim. B iophs.Acta) 第 8 77巻， 第 5 0頁 （ 1 986年） 等参照] 。 しか し， これら阻害剤の標的薛素である 3—ヒ ドロキシメチルダルタ リルー コェンザィ ム A還元酵素 （HMG— C o A reductase) は， コ レステ ロール生合成系の早い段階に位置するため， これら薬剤の投与によりそ の他の生理的に重要な代謝物である， ドリコール及びュビキノ ン等の生 成までが抑えられる欠点がある。 また， コ レステロール生合成系の後期 の阻害剤である トリパラノ ールは， デスモステロールの蓄積により白内 障の原因となることが報告されている。 スクアレン 'エポキシダーゼは コレステロール生合成系の中期に位置するため， その阻害剤はこれらの 問題点を解決し， より安全性の高い抗コ レステロール剤となることが期 待される。
[0007] スクアレン ·エポキシダ一ゼの阻害剤については， 現在までにいくつ かの化合物が知られているが [ジー 'ペトラニー （G.Petranyi) 等， サイエンス （Science) ， 第 244巻， 第 1 239頁 （ 1 984年） 参 照] , それらは全て真菌の酵素に選択的に働く抗真菌剤と して開発され たものであり， 哺乳動物の酵素を阻害し， 抗コ レステロール剤と してそ の有用性が謳われたものは知られていない。
[0008] 本発明の主たる目的の一つは， 従来の抗高脂血症剤に比べて， より安 全性が高く且つ優れた抗コレステロール作用を有する抗高脂血症剤， ひ いては動脈硬化症の治療及び予防剤を提供せんとするものである。 本発明者らは， 新規な抗動脈硬化剤の開発を目指して抗コレステロ一 ル作用を有するスクアレン ·エポキシダーゼ阻害剤を探索した結果， 下 記一般式 [ I ] で表される置換ァリルアミン誘導体が， 哺乳動物のスク ア レン . エポキシダーゼを選択的に阻害し， 且つ， 強力な抗コレステロ ール作用を有することを発見して本発明を完成した
[0009] 発明の開示
[0010] 本発明は一般式
[0011] R² R³
[0012] A ¹ A²
[0013] /
[0014] R¹ - C C-X-Y-C C-CH 2 NCH 2 CH=CH-C≡C-C-R ⁴ [ I ]
[0015] Q】 Q⁵ (E)
[0016] [式中， A ¹及び A ²は同一又は異なってメチン基， 窒素原子， 酸素原子 又は硫黄原子を示し ； Q ¹及び Q ²は同一又は異なって窒素原子， 酸素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個又は 2個のへテロ原子を含 んでいてもよく， 且つ， 隣接する炭素原子及び A ¹又は A ²と共に 5員又 は 6員の芳香環を形成する基を示し ； X及び Yは同一又は異なっていて もよく， 各々， 酸素原子， 硫黄原子， カルボニル基， 式： 一 C H R * -
[0017] (ここで， は水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基又 は式：一 N R ^b— （ここで， R ^bは水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基を示すか， 或いは X及び Yの両者が一緒になつてビニレン 基若しくはェチニレン基を示し ； R ¹は窒素原子， 酸素原子及び硫黄原 子からなる群から選ばれる 1個〜 4個のへテロ原子を含む 5員又は 6員 の複素環基を示し ； R ²は低級アルキル基， ァリル基， プロパルギル基 又はシク口プロピル基を示し ； R ³及び R ⁴は同一又は異なって低級アル キル基を示すか， 或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシク口 アルカンを形成する基を示し ； R ⁵は水素原子， 低級アルキル基又は低 級アルコキシ基を示し ； R ⁶及び R ⁷は同一又は異なって水素原子， ハロ ゲン原子， 水酸基， シァノ基， 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を 示す。 但し， x及び γのどちらか一方が酸素原子， 硫黄原子又は式：
[0018] -NR^b- (ここで， R^bは前記の意味を有する） で表される基を示す場合， 他方はカルボニル基又は式： — C H R ^a— (ここで， R^aは前記の意味を 有する） で表される基を示す] で表される置換ァリルアミン誘導体及び その無毒性塩， その製造法並びに高コレステロール血症， 高脂血症及び 動脈硬化症の処置におけるその用途を提供するものである。
[0019] さらに， 本発明を詳細に説明する。
[0020] 従来， 下記構造式
[0021]
[0022] ナフティ フィ ン テルピナフィ ン を有するナフティ フィ ン， テルビナフ ィ ンに代表されるァリルァミ ン誘 導体が， 真菌のスクアレン ·エポキシダーゼに対して強い阻害活性を示 し， その結果， 抗真菌剤として有用であることが知られている [ジ一， ペトラニー （G.Petranyi) 等， サイエンス （Science) , 第 2 4 4巻, 第 1 2 3 9頁 （ 1 9 8 4年） 参照] 。 しかしながら， これらの化合物は, 人を含む哺乳動物のスクアレン · エポキシダ一ゼに対しては殆んど阻害 活性を示さず， コレステロール合成の阻害剤とはなり得ない [ヱヌ . ェ ス · ライダ一 （N . S .Ryder) 等， バイオケミ カル ' ジャーナル
[0023] (B iochera. J .) ， 第 2 3 0巻， 第 7 6 5頁 （ 1 9 8 5年） 参照] 。 そこで， 本発明者等は， 哺乳動物のスクアレン ·エポキシダーゼのみ に選択的に働き， 抗コレステロール作用を示す薬剤の開発を目指して銳 意研究した結果， 前記ナフティ フィ ン及びテルビナフィ ンにおけるナフ タレン環部分を式：
[0024] (式中， R ⁷， A ²及び Q ²は前記の意味を有する） Y ③ で表される 1 ， 3 —置換の 5員又は 6員の芳香環
[0025] 7 ②ノ /
[0026] 2 2 であり， 且つ， その 3位が式：
[0027] ①
[0028] (式中， R ¹ , R ⁶ , A ¹ , Q ¹ , X及び Yは前記の
[0029] R¹ - C C-X-Y- 意味を有する） で表される基で置換されている基 に代替えすると， 哺乳動物のスクアレン · ェポキ シダ一ゼに対して強力な阻害活性を示す化合物が得られることを見い出 した。 また本発明者等は， 前記一般式 [ I ] で表される化合物のスクァ レン · エポキシダーゼ阻害作用が極めて選択的であり， 真菌の酵素には 殆んど活性を示さず， 高コ レステロール血症， 高脂血症， 動脈硬化症の 処置又は予防のための薬剤と して極めて価値あることを発見し， 本発明 を完成した。 次に， この明細書の記載において言及される各種用語の定義及びその 具体的な例について説明する。
[0030] 「低級」 なる語は， この語が付された基又は化合物の炭素数が 6個以 下， 好ましくは 4個以下であることを意味するのに用いる。 従って低級アルキル基と しては， 例えばメチル基， ェチル基， プロピ ル基， イ ソプロピル基， ブチル基， イ ソブチル基， s e c —ブチル基， tert-ブチル基， ペンチル基， イ ソペンチル基， ネオペンチル基， へキ シル基等の如き炭素数 1〜 6個の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げら れ， また， 低級アルコキシ基と しては， 好ましくはメ トキシ基， ェ 卜キ シ基， プロポキシ基， イ ソプロポキシ基， ブ トキシ基， イ ソブ トキシ基， s e c -ブトキシ基又は tert-ブ卜キシ基等の炭素数 1〜 4個の直鎖又 は分岐状のァルコキシ基が挙げられる。 シクロアルカンとは炭素数 3〜 6個のシクロアルカンを意味し， 具体的にはシクロプロパン， シクロブ タン， シクロペンタン又はシクロへキサンが挙げられる。 ハロゲン原子 とは， フッ素原子， 塩素原子， 臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 次に， 前記一般式 [ I ] で表される本発明の化合物をさらに具体的に 開示するため， 式 [ I ] に於いて用いられる各種記号につき， その好適 な具体例を挙げてさらに詳細に説明する。
[0031] R ¹で示されうる窒素原子， 酸素原子及び硫黄原子からなる群から選 ばれる 1個〜 4個のへテロ原子を含む 5具又は 6員の複素環基としては， 例えばピロ リ ル基， フ リ ル基， チェニル基， ォキサゾリ ル基， イ ソォキ サゾリル基， チアゾリル基， イ ソチアゾリル基， イ ミ ダゾリル基， ピラ ゾリル基， ォキサジァゾリル基， チアジアゾリル基， ト リァゾリル基， テ トラゾリル基， フラザニル基， ピリ ジル基， ピリ ダジニル基， ピリ ミ ジニル基， ビラジニル基， トリアジニル基等の芳香族複素環基， 例えば ジヒ ドロチェニル基， テ トラ ヒ ドロチェニル基， ピロ リニル基， ピロ リ ジニル基， ォキサゾリニル基， ォキサゾリ ジニル基， イ ソォキサゾリ二 ル基， イ ソォキサゾリ ジニル基， チアゾリニル基， チアゾリ ジニル基， イ ソチアゾリニル基， イ ソチアゾリ ジニル基， 1， 2—ジチオラニル基， 1 , 3—ジチオラニル基， 1 , 2 —ジチォリル基， 1， 3—ジチォリル 基， ジヒ ドロチォピラニル基， テ トラ ヒ ドロチォピラニル基， 1 , 4— ジチア二ル基， 1， 4ージチイニル基， 1 , 4 一ォキサチイニル基又は チオモルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ， このうちチェ ニル基， ピロ リル基， ォキサゾリル基， イ ソォキサゾリル基， チアゾリ ル基， イ ソチアゾリル基， イ ミダゾリル基， ピリジル基又はジヒ ドロチ ェニル基等が好ましく， さらに， 特には 3—チェニル基， 1 一ピロ リル 基， 5—才キサゾリル基， 4—イソォキサゾリル基， 5—イ ソォキサゾ リル基， 4一チアゾリル基， 5—チアゾリル基， 3—イ ソチアゾリル基, 4一イソチアゾリル基， 5—イ ソチアゾリル基， 3—ピリ ジル基， 2 , 3—ジヒ ドロー 4—チェニル基， 2， 5—ジヒ ドロー 3—チェ二ル基等 が好ましい。
[0032] X及び Yは， 前述のとおり， 同一又は異なっていてもよく ， 各々， 酸 素原子， 硫黄原子， カルボニル基， 式： — C H R ^a - （ここで， ； R ^aは水 素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基又は式： 一 N R ^b - （こ こで， R^bは水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基を示す 力、， 或いは X及び Yが一緖になってビニレン基若しくはェチニレン基を 示し， 但し， X及び Yのどちらか一方が酸素原子， 硫黄原子又は式： ― N R ^b—で示される基を示す場合， 他方はカルボニル基又は式：
[0033] 一 C H R ^a—で示される基を示すが， 式： 一 X— Y—で示される基と し ては， 具体的には， 式： -(C HR ^a)₂-， — C HR^aO— , — O C H R^a―， 一 C HR^aS -， 一 S C H R^a— , - C HR^aN R^b -， 一 N R^bC HR^a -， - C HR^aC O-， - C O C H R⁸-, - C OO -， 一 O C O -， - C O S - , -S C O-, -C O N R ^b-, 一 NR^bC O一， — C H = C H一， 一 C≡C— (式中， R^a及び R^bは前記の意味を有する） で表される基を意味し， こ の中， 特にエチレン基， （E)-ビニレン基又は式： - C H₂0-で表される 基， 式： 一 C H ₂ S—で表される基若しく は式： -C H ₂N H-で表される 基が好ましい。
[0034] R ²は低級アルキル基， ァリル基， プロパルギル基又はシクロプロピ ル基を示し， 好ましい低級アルキル基の例としては， 例えばメチル基， ェチル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， ィソブチル基若し くはペンチル基等の炭素数 1 ~ 5個の直鎖又は分岐状の低級アルキル基 を挙げることができる。 また， 特に R ²の置換基と しては， メチル基， ェチル基， プロピル基， ァリル基又はプロパルギル基が好ましく， この うち， メチル基， ェチル基又はプロピル基が最も好ましい。
[0035] R ³及び R ⁴は同一又は異なって低級アルキル基を示すか， 或いは雨者 が結合して隣接する炭素原子と共にシクロアルカンを形成する基を示し， 好ましい低級アルキル基としては， 例えばメチル基， ェチル基， プロピ ル基若しくはブチル基等の炭素数 1〜 4個の直鎖の低級アルキル基を挙 げることができ， また好ましいシクロアルカンとしては， 例えばシクロ プロパン， シク ロブタ ン， シク ロペンタ ン又はシク ロへキサン等の炭素 数 3 ~ 6個のシクロアルカンを挙げることができる。
[0036] このうち， 特に， R ³及び R ⁴の置換基としては， メチル基， ェチル基， プロビル基又は隣接する炭素原子と共にシク口プロパン環を形成する基 が好ましく， さらにメチル基が最も好ましい。
[0037] R ⁵は水素原子， 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し， 好ま しい低級アルキル基としては， 例えばメチル基， ェチル基， プロピル基， イ ソプロ ピル基， ブチル基， ィ ソ ブチル基， s e c —ブチル基， tert- ブチル基若しくはペンチル基等の炭素数 1〜 5個の直鎖又は分岐状の低 級アルキル基を挙げることができ， 好ましい低級アルコキシ基としては， メ トキシ基， エトキシ基， プロポキシ基， イソプロポキシ基， ブトキシ 基， イソブトキシ基， s e c —ブトキシ基又は tert-ブトキシ基等の炭 素数 1〜 4個の直鎮又は分岐状のアルコキシ基が挙げられる。 このうも， 特にメチル基， ェチル基， プロピル基， イ ソプロピル基， メ 卜キシ基， エ トキシ基， プロポキシ基又はイ ソプロポキシ基が好ましく ， さらにメ チル基， ェチル基又はメ トキシ基が最も好ましい。 ゝ ,A^!
[0038] 式 C C一 又は式 C C一 で表される芳香環と し
[0039] 1. I Q² '
[0040] R⁶ R⁷
[0041] ては， 同一又は異なってベンゼン環， ピロール環， フラ ン環， チォフ エ ン環， ォキサゾ一ル環， イソォキサゾール環， チアゾール環， イ ソチア ゾール環， イ ミ ダゾール環， 1， 3， 4 一ォキサジァゾ一ル環， 1 , 3，
[0042] 4ーチアジアゾール環， ピリジン環， ピリダジン環， ピリ ミ ジン環， ピ ラジン環又は ト リアジン環等の窒素原子， 酸素原子及び硫黄原子からな る群から選ばれる 1個〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい芳香環 ノ¹、
[0043] であることが好ましく， このうち， 式： 一 c' C- で表される芳香
[0044] I Q¹ '
[0045] R⁶
[0046] 環はベンゼン環又はチオフヱ ン環が特に好ましい。 また， 該芳香環は， 通常無置換の場合が最も好ましいが， 場合により， ハロゲン原子， 水酸基， シァノ基， 低級アルキル基又は低級アルコキシ 基等の置換基で置換されていてもよく， それ等置換基の例と しては， 例 えば水酸基， フッ素原子， 塩素原子， メチル基， ェチル基， メ トキシ基 等が挙げられる。 かく して， 本発明により提供される化合物において， 好適な例と して は， R ¹がピロリル基， フ リル基， チェニル基， ォキサゾリル基， イ ソ ォキサゾリル基， チアゾリル基， イ ソチアゾリル基， イ ミ ダゾリル基， ピラゾリル基， ォキサジァゾリル基， チアジアゾリル基， ト リァゾリル 基， テトラゾリル基， フラザニル基， ピリジル基， ピリダジ二ル基， ピ リ ミ ジニル基， ビラジニル基， ト リアジニル基， ジヒ ドロチェニル基， テ卜ラヒ ドロチェニル基， ピロリニル基， ピロリジニル基， ォキサゾリ ニル基， ォキサゾリジニル基， イソォキサゾリニル基， イソォキサゾリ ジニル基， チアゾリニル基， チアゾリジニル基， ィソチアゾリニル基， イソチアゾリジニル基， 1 ， 2—ジチオラニル基， 1.， 3—ジチオラニ ル基， 1 , 2—ジチオリル基， 1 , 3—ジチオリル基， ジヒ ドロチォピ ラニル基， テトラヒ ドロチォピラニル基， 1 ， 4—ジチア二ル基， 1 , 4—ジチイ二ル基， 1 ， 4 -ォキサチイニル基又はチオモルホリニル基で あり ；
[0047] , 、
[0048] 式： 一 _c c- 又は式： 一 c c- で表される 5員又は 6員 ·
[0049] ノ /
[0050] / Q ¹ / Q²
[0051] R⁶ R⁷
[0052] の芳香環が同一又は異なってベンゼン環， ピロール環， フラン環， チォ フェン環， ォキサゾール環， イソォキサゾール環， チアゾール環， イソ チアゾ一ル環， イ ミダゾール環， 1 ， 3 ， 4ーォキサジァゾール環， 1 , 3 ， 4—チアジアゾール環， ピリジン環， ピリダジン環， ピリ ミジン環， ピラジン環又はトリアジン環であり ； X及び Yが同一又は異なっていて もよく， 各々， 酸素原子， 硫黄原子， カルポニル基， 式： — C H R ^a— (ここで， R ^aは水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基又 は式： — N R ^b— （ここで， R ^bは水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基であるか， 或いは X及び Yの両者が一緒になつてビニレン 基若しくはヱチニレン基 [伹し， X及び Yのどちらか一方が酸素原子， 硫黄原子又は式： ー N R ^b— （こ こで， R ^bは前記の意味を有する） で表 される基を示す場合， 他方はカルボニル基又は式： - C H R (ここで， R ^aは前記の意味を有する） で表される基である] であり ； R ²が低級ァ ルキル基， ァリル基， プロパルギル基又はシクロプロピル基であり ； R ³及び R ⁴が同一又は異なって低級アルキル基であるか， 或いは両者が 結合して隣接する炭素原子と共にシクロアルカ ンを形成する基であり ；
[0053] R ⁵が水素原子， 低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり ； R ⁶及び R ⁷が同一又は異なって水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， シァノ基， 低級アルキル基又は低級アルコキシ基である前記一般式 [ I ] の置換ァ ,„ リルア ミ ン誘導体が挙げられる。 これらの群の中では， 式：
[0054] C C一 で表される芳香環がベンゼン環又はチオフヱン環で
[0055] Q¹ あるものが好ましく， さらには， R ¹がチェニル基， ピロリル基， ォキ サゾリル基， ィ ソォキサゾリル基， チアゾリル基， イ ソチアゾリル基， ィ ミダゾリル基， ピリジル基又はジヒ ド口チェニル基であり ；式：
[0056] .A¹
[0057] - C C— で表される芳香環がベンゼン環又はチオフヱン環
[0058] ： Q¹
[0059] R⁶
[0060] 0
[0061] で， 且つ， 式： C- で表される芳香環がベンゼン環， ピロ
[0062] ール環， フラ ン環， チォフ ェ ン環， ォキサゾール環， イ ソォキサゾール 環， チアゾール環， イ ソチアゾール環， イ ミ ダゾ一ル環， 1 , 3， 4 一 ォキサジァゾール環， 1 , 3 ， 4—チアジアゾ一ル環， ピリジン環， ピ リダジン環， ピリ ミ ジン環， ビラジン環又はトリアジン環であるものが 好ましく， このうち， 特に， ： ¹が 3 —チェニル基， 1 ーピ リル基， 5—才キサゾリル基， 4—イソォキサゾリル基， 5—イソォキサゾリル 基， 4—チアゾリル基， 5—チアゾリル基， 3—イソチアゾリル基， 4 —イソチアゾリル基， 5 —イソチアゾリル基， 3 —ピリジル基， 2 ， 3 —ジヒ ドロー 4—チェニル基又は 2 , 5 —ジヒ ドロ一 3 —チェニル基で あり ；式 - C C一 で表される芳香環がベンゼン環又は
[0063] チ才 ン環で， 且つ， 式 で表される芳香環がベ
[0064] ンゼン環， フラ ン環， チォフェン環， ォキサゾール環， イ ソォキサゾー ル環， チアゾール環， イソチアゾール環， 1 ， 3 , 4—ォキサジァゾ一 ル環， 1 , 3 ， 4—チアジアゾール環， ピリジン環， ピリダジン環， ピ リ ミジン環又はビラジン環であるものが好ましい。
[0065] さらに好ましい化合物群としては， R ¹が 3 —チェニル基， 1 一ピロ リル基， 5—才キサゾリル基， 4 一イソォキサゾリル基， 5—イソォキ サゾリル基， 4 チアゾリル基， 5—チアゾリル基， 3—イ ソチアゾリ ル基， 4—イ ソチアゾリル基， 5—イソチアゾリル基， 3—ピリジル基， 2 ， 3—ジヒ ドロ— 4 —チェニル基又は 2 ， 5—ジヒ ドロー 3 —チェ二 ソレ基であり ； Xがメチレン基であり ； Yがメチレン基， 酸素原子， 硫黄 原子又はイ ミノ基である力 ， 或いは X及び Yの両者が一锗になって （E ) ビニレン基であり ；式 -C C一 で表される芳香環がベンゼ
[0066] / Q¹
[0067] R⁶ 八
[0068] ン環又はチォフ ェ ン環で， 且つ， 式：— C C一 で表される芳香環が
[0069] / Q².
[0070] R⁷
[0071] ベンゼン環， フラ ン環， チォフェ ン環， ォキサゾ一ル環， イ ソォキサゾ ール環， チアゾール環， イ ソチアゾール環， 1 , 3 , 4 —ォキサジァゾ ール環， 1， 3， 4 —チアジアゾール環， ピリジン環， ピリダジン環， ピリ ミ ジン環又はピラジン環であり ； R ²が低級アルキル基， ァリル基， プロパルギル基又はシクロプロピル基であり ； R³及び が同一又は異 なって低級アルキル基であるか， 或いは両者が結合して隣接する炭素原 子と共にシクロアルカンを形成する基であり ； R⁵が水素原子， 低級ァ ルキル基又は低級アルコキシ基であり ； R ⁶及び R ⁷が同一又は異なって 水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， シァノ基， 低級アルキル基又は低級 アルコキシ基である化合物である。 このうち， 特に R ¹が 3—チェニル 基， 1 一ピロ リル基， 5—才キサゾリル基， 4 —イ ソォキサゾリル基， 5—イ ソォキサゾリル基， 4 一チアゾリル基， 5 —チアゾリル基， 3 — イ ソチアゾリル基， 4 一イ ソチアゾリル基， 5—イソチアゾリル基， 3 一 ピリ ジル基， 2， 3 —ジヒ ドロー 4 —チェニル基， 2 , 5 —ジヒ ドロ — 3 —チェニル基であり ；式：
[0072] A¹
[0073] 一 C C一 で表される芳香環がベンゼン環又はチオフヱ ン環で， 且 " Q¹
[0074] 6 -A²
[0075] つ， 式： 一 C C— で表される芳香環がベンゼン環， フラ ン環，
[0076] Q² チォフェン環， ォキサゾ一ル環， イソォキサゾール環， チアゾール環， イソチアゾ一ル環， 1， 3 , 4 —ォキサジァゾール環， 1 , 3， 4—チア ジァゾ一ル環， ピリジン環， ピリダジン環， ピリ ミジン環又はピラジン 環であり； R ²がメチル基， ェチル基又はプロピル基であり ； R ³及び がメチル基であり ； R ⁵がメチル基， ェチル基又はメ トキシ基であり ； R ⁶及び R ⁷が水素原子である化合物が好ましい。
[0077] 前記式 [ I ] の置换ァリルアミン誘導体は， 酸付加塩の形で存在する ことができ， そのような酸付加塩としては， 例えば塩酸塩， 臭化水素酸 塩， ヨウ化水素酸塩， 硫酸塩， 硝酸塩， 過塩素酸塩若しくはリン酸塩等 の無機酸塩；又は， 例えば p — トルエンスルホン酸塩， ベンゼンスルホ ン酸塩， メ タ ンスルホン酸塩， シユウ酸塩， コハク酸塩， 酒石酸塩， ク ヱン酸塩， フマル酸塩若しくはマレイ ン酸塩等の有機酸塩が挙げられ， 特に製薬学上許容され得る無毒性の塩が好ましい。 また， 本発明の式
[0078] [ I ] の化合物は， その置換基の態様によっては， 幾何異性体， 光学異 性体等の立体異性体が存在する場合があるが， 本発明は， これら全ての 立体異性体及びそれらの混合物も包含する。
[0079] 次に， 本発明に係わる化合物の一般的製造法について説明する。 本発明の式 [ I ] の化合物は， 例えば下記の製法 A， B , C , D , E 及び Fのいずれかの方法を用いて製造することができる。 [製法 A]
[0080] R²
[0081] A¹ A²
[0082] R^C C-X-Y-C C-CH₂NH + Z- CH₂- CH=CH- Cョ C- C-R⁴
[0083] Q¹ (E)
[0084] R^E
[0085] [Π] [m]
[0086]
[0087] [製法 B]
[0088]
[0089] [IV] [V]
[0090] R¹ [I ]
[0091] [製法 C]
[0092] H
[0093] A 2
[0094] R'-C C-X-Y-C _/ C- CH₂NCH₂CH=CH- Cョ C- C- + Z-R²
[0095] Q】 /Q² (E) I
[0096] R⁶ R⁷ R⁵ [W] R² R³
[0097] A¹ A²
[0098] ァ R¹- C C-X-Y-C C-CH₂ NCH ₂ CH=CH-C≡C-C-R ⁴ [I ]
[0099] / Q¹ Q² (E)
[0100] R⁶ R⁷ R^E
[0101] [製法 D]
[0102] R²
[0103] A²
[0104] R¹ - C, C-X^a-Z + . H-Y^a-C C-CH₂NCH₂CH=CH-C≡C-C-R⁴
[0105] / Q¹ · / Q² ' (E) I ^
[0106] R⁷ R⁵
[0107] [葡 [K] s₂ R^{2 3}
[0108] R¹— C 八 ! I
[0109] C-X^a - Y^a -C C-CH₂NCH 2 CH=CH-Cョ C- C - R [I ^a]
[0110] I Q¹ Q² (E)
[0111] R⁷ R^E
[0112] [製法 E]
[0113] [X] [X I ]
[0114] [製法 F]
[0115]
[0116] [X I] [x m]
[0117] [式中， Zは脱離基を示し ； X^a及び Y^bはカルボニル基又は式： - C H R (こ こで， R ^aは前記の意味を有する） で表される基を 示し ； -及び¥*は酸素原子， 硫黄原子又は式： — NR^b— (こ こ で， R ^bは前記の意味を有する） で表される基を示し， また A¹, A², Q¹, Q²， R R², R³， R⁴, ⁵, R⁶及び R ⁷は前記の意 味を有する]
[0118] 上記製法 A , B及び Cは， いずれも有機合成化学の分野でよく知られ たァミ ン類のアルキル化反応であり， 従って， それ自体公知の通常の手 段を用いて行なうことができる。 しかして， 例えば， 反応はいずれの場 合も反応に悪影響を及ぼさない溶媒， 例えばベンゼン， トルエン若しく はキシレン等の芳香族炭化水素；例えばェチルエーテル， テ トラヒ ドロ フラ ン若しくはジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン， クロ 口ホルム若しくはジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素；例えばエタ ノ ール若しくはイソプロパノ ール等のアルコール類； ジメチルホルムァ ミ ド， ァセ 卜二 卜 リル， ジメ チルスルホキシ ド又はそれらの混合物を溶 媒として使用して， 通常製法 Aの場合， 化合物 [I] 及び化合物 [Π] を， 製法 Bの場合， 化合物 [IV] 及び化合物 [V] を， また製法 Cの場 合， 化合物 [Π] 及び化合物 [W] を， ほぼ等モル比で反応させるか， いずれか一方を少過剰反応させることにより行なわれる。 この時に採用 される反応条件としては， 反応温度は一般に一 20〜 1 5 0°C, 好まし くは室温から溶媒の沸点までであり， また反応時間は通常， 5分間〜 1 0日間， 好ましくは 1 ~24時間とすることができる。 またこの反応で は， 反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行なうことが有利であり， その際使用される塩基としては， 例えば水素化ナトリウム， 水素化リチ ゥム若しくは水素化力リゥム等の水素化アル力リ金属；例えば水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化力リウム若しくは水酸化カルシウム等のアル力リ金属 若しくはアル力リ土類金属水酸化物；例えば炭酸ナト リ ウム， 炭酸力リ ゥム若しくは炭酸水素ナト リ ゥム等の炭酸アル力 リ金属塩；又は例えば トリェチルァミン若しくはピリジン等の有機ァミ ン類等が挙げられる。 これら塩基の使用量は臨界的なものではなく広い範囲に亙って変えるこ とができるが， 一般には， 各尿料化合物に対して等モルか又は過剰量， 好ましくは 1〜2モルとすることができる。
[0119] 上記製法 D及び Eは， 一般式 [ I ] で表される本発明化合物のうち， 式： — X— Y -の基が， 式： — C O O -， - 0 C 0 - , 一 C ONR^b— , 一 NR^bC O—， 一 C HR^aO—， 一 O CHR¹—， - C H R ^a S - , — S C HR¹— (ここで， R^a及び R^bは前記の意味を有する） で表され る基である式 又は [ I ^b] 化合物を合成するための製法である。 製法 D及び Eは， 例えばテ トラ ヒ ドロフラン， ジォキサン， クロ口ホル ム， ベンゼン， アセ トン， ジメチルホルムアミ ド又はジメチルスルホキ シド等の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中， 通常， 製法 Dの場合， 化合 物 [^ΠΙ] 及び化合物 [Ε] を， 製法 Εの場合， 化合物 [X] 及び化合物 [X I ] をほぼ等モル比で反応させるか， いずれか一方を少過剰反応さ せることにより行なわれる。 この時採用される反応温度及び反応時間等 の反応条件は， 使用される原料により異なる力 —般には， 反応温度は 一 7 0〜； 1 0 0 °C, 好ましくは， ー 2 0 ~ 5 0 °Cの範囲内であり， 反応 時間は 1分間〜 2 4時間， 好ましくは， 3 0分間〜 5時間とするのが好 都合である。 また， この反応では反応を円滑に進めるために， 塩基の存 在下に行なうことが好ましく， その際使用される塩基と しては， 例えば 水素化ナ ト リ ウム， 水素化リチウム， 水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化力リ ゥ ム， 炭酸ナ ト リ ウム， 炭酸カ リ ウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， 炭酸水素力 リ ウム等の無機塩基又はピリ ジン， ト リェチルァミ ン， ジメチルァミ ノ ピリジン等の有機塩基が挙げられ， また， その使用量は厳密に制限され るものではないが， 通常， 各原料化合物に対して等モルか又は過剰量， 好ましくは 1〜 2モルの範囲内で用いることができる。
[0120] 製法 Fは， 一般式 [ I ] で表される本発明の化合物のうち， 式： 一 X— Y—で表される基が， 式： 一 C H ₂ N H—で表される化合物 [ I つ を合成するための製法である。
[0121] 製法 Fは例えば， 予めベンゼン又はアルコール中で化合物 [Χ Π] に 化合物 [Χ ΙΠ] を縮合させてイ ミ ンを形成させた後還元することにより 行なうことができる。 この時還元に使用される試薬と しては， 例えば水 素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化ホウ素ナ 卜 リ ウム又は水素化アル ミニゥムリチウム等がある。 この時の反応条件と しては， 例えばメタノ ール， ェタ ノ ール又はテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン中で 0 °C〜室温下に 1 ~ 6時 間反応させる方法等がある。
[0122] なお， 上記製法において， 原料として使用される式 [H] , [Π] ， [W] ， [ V] ， [VI] ， [W] ， [W] ， [E] , [X] ， [X I ],
[0123] [X I] 及び [xm] の化合物中に， 反応に関与する水酸基， メルカブ ト基又はアミ ノ基とは別に， 水酸基又はアミ ノ基等の反応性官能基が共 存する場合は， 必要があればこれら反応性官能基を適宜保護した後に反 応を行ない， 反応後にこれら保護基を脱離することができる。 その際使 用される保護基と しては， 酸性又はアル力リ性条件下での加水分解によ り容易に脱離されるもの， 例えばメ トキシメチル基， テトラヒ ドロビラ ニル基， ト リチル基， ジメチルー （tert-ブチル） シリル基， ホルミル 基， ァセチル基， メ トキシカルボニル基， エ トキシカルボニル基又は ter t -ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
[0124] 以上の工程で得られる本発明の式 [ I ] の目的化合物は， 例えばカラ ムクロマ トグラフ ィ ー， 溶媒抽出法， 沈殿法又は再結晶法等を単独又は 適宜組み合せて行なうことにより単離精製することができる。 さらに， 必要により， 一般式 [I] で表される本発明の化合物の遊離塩基をその 酸付加塩に変換したり， またその逆に酸付加塩をその遊離塩基に変換す ることができる。 式 [I] の化合物の遊離塩基をその酸付加塩に変換す る工程， また， 酸付加塩をその遊離塩基に変換する工程は， それぞれに 対応する酸又は塩基を用いて通常の方法により容易に行なうことができ る。
[0125] なお， Zで示される脱離基としては， 例えば塩素原子， 臭素原子若し く はョゥ素原子等のハロゲン原子， 又は例えばメタ ンスルホニルォキシ 基若しく は P — トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホニルォキシ 基が挙げられる。
[0126] 上記製法 A〜Fで用いられる原料化合物 [Π] 〜 [x m] は， 市販品 と して購入可能であるか又は文献記載の製法 [ジャーナル ' ォブ · メディ シナル . ケミ ス ト リー （ J . Med. C hem.) 第 2 7巻， 第 1 5 3 9頁 ( 1 9 8 4年） ； ジャーナル ' ォブ ' メデイ シナル · ケミ ス ト リー
[0127] ( J .Med. C hem.) 第 2 9巻， 第 1 1 2頁 （ 1 9 8 6年） ；特開昭 5 6 — 3 2 4 4 0号， 同 5 7 — 1 2 3 1 7 7号， 同 5 8 — 2 0 8 2 5 2号， 同 6 1 — 4 5号， 同 6 2 — 2 0 1 8 5 0号， 同 6 3 — 5 0 5 9号公報等 参照] , 下記に示すそれらの一般的製造法若しくはそれらに準ずる方法 等により製造入手することができる。
[0128] 本発明に使用する原料化合物は， 例えば以下の合成法により製造する ことができる。
[0129] 製造ルー卜 （a)
[0130] HY^A-C
[0131] / C-X^B-H [X]
[0132] Q】
[0133]
[0134] [X观]
[0135] R² - NH₂Z還元
[0136] A¹ Λ¹
[0137] R¹- C C-X^C-Y^C-C , C-CH₂-0H R¹ - C C- X^C- YC- C, C-CH₂-NH
[0138] Q^] / Q² Q²
[0139] R^{6 7} R⁷ R^S
[0140] [XW] [H^A]
[0141] 製造ルー 卜 （b)
[0142] ©
[0143] Ph₃P-CH₂-C C-COOR⁸
[0144] / Q²
[0145] R⁷ [ΧΠ] -CHO [X Π]
[0146] A²
[0147] R^C C-CH=CH-C C-COOR⁸
[0148] Q】
[0149] [X X]
[0150]
[0151] A² —A]
[0152] 酸化.
[0153] I ¹- C . C-CH=CH-C , C-CH₂0H ^miLj>R¹-C C-CH=CH-C . C-CHO
[0154] Q¹ Q² Q〗 / Q⁵
[0155] R⁷ R⁷
[0156] [X W^a] [XVI^s] 元
[0157] A¹ A: .,Α¹ ,A 2
[0158] I ¹- C C-CH=CH-C C-CH₂ - Z '-C C-CH=CH-C C-CH₂NH
[0159] Q】 / Q² I Q¹ / Q² I
[0160] R⁶ R⁷ R²
[0161] [I^b] 製造^ ^一ト （ c )
[0162] OH
[0163] [X I]
[0164] .A¹
[0165]
[0166] R¹ - C C-CH=CH-C C-CH₂— OH
[0167] Q】 Q²
[0168] [X ]
[0169]
[0170] A¹ ,A² _N
[0171] R¹ - C C— CH₂-CH₂ - C C-CH₂0H - C , C— C三 C C C-CH 2 -OH
[0172] / Q² / Q¹ / Q²
[0173] R⁷ R^{6 7}
[0174] [X ] [X ^C]
[0175] R¹— C
[0176] R⁶ 製造ルート （d )
[0177] ジン
[0178] 0
[0179] R² -CH₂CH=CH- Cョ C- C-
[0180] (E)
[0181] [X X IV] フタルイ ミ ド 塩基
[0182]
[0183] [m] 製造ルート （e )
[0184] .A² H
[0185] B- Y^a - C C-C=0
[0186] / Q⁵
[0187] R⁷ [XI7^a]
[0188] [X葡 R²-NH₂Z還元
[0189] B-Y^a-C C-CH₂-0H B-Y^a-C C-CH₂-NH
[0190] Q² / Q²"
[0191] R⁷ I
[0192] R⁷ R²
[0193] [X X V] [x xm]
[0194]
[0195] [x xw] [X X葡
[0196] 脱保護基
[0197]
[0198] [K] 製造ルー ト （ f )
[0199] I ,·" - ノ'、ゝ
[0200] 0=C - C C 0
[0201] Q⁵
[0202] [X X Π]
[0203] 0=C-C C-CH 2 -OH
[0204] / Q²'
[0205] 7 [X X X]
[0206] 0=C-C C-CH₂-Z
[0207] / Q² '
[0208] R⁷ [xxx i] 2 R²
[0209] , (E)
[0210] HNCH₂CH=CH-C≡C-C-R⁴ [V] 2
[0211] I ²
[0212] 0=C-C C - CH₂- N - CH₂CH=CH - C≡C - C - R⁴
[0213] . ^K i₂ ∞ R I' [X X X Π ]
[0214]
[0215] [X I ] [式中， X^e及び Y^eは同一又は異なっていてもよく， 酸素原子， 硫黄原 子， カルボニル基， 式： — CHR^a— (ここで， R^aは前記の意味を有す る） で表される基又は式： — NR^b— (ここで， R^bは前記の意味を有す る） で表される基を示し ； R⁸は低級アルキル基を示し ： R⁹は水素原子， 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し ； Bは水素原子又は保護基 を示し ； また A¹, A², Q¹, Q², X， Y , X^a, X ^b, Y^a， Y^b， Z, R¹, R²， R³， R⁴, R⁵， R⁶及び R⁷は前記の意味を有する。 但し， X^e及び Y^eのどちらか一方が酸素原子， 硫黄原子又は式： 一 NR^b— （こ こで， R^bは前記の意味を有する） で表される基を示す場合， 他方は力 ルポニル基又は式： 一 CHR¹— （式中， R^aは前記の意味を有する） で 表される基を示す]
[0216] 製造ルート （a)
[0217] 化合物 [XI ] に化合物 〖观] を反応させて化合物 [XVI] を製造す る工程は， 例えば水素化ナトリウム， 水酸化ナト リゥム又は炭酸力リゥ ム等の塩基の存在下， 例えばテ トラ ヒ ドロフラン， クロ口ホルム又はジ メチルホルムアミ ド等の溶媒中， — 20〜1 00 °Cでほぼ等モル比の化 合物 [XIV] 及び化合物 [ ] を， 2~ 3時間反応させることによ り行 なうことができる。
[0218] 化合物 [X V] に化合物 [X] を反応させて化合物 [XVI] を製造す る工程は， 化合物 [XW] に化合物 [ ] を反応させる工程と同様に行 なうことができる。
[0219] 化合物 [X I] に化合物 [X ] を反応させて化合物 を製造 する工程は， 例えば予めベンゼン又はアルコール中で化合物 [ΧΉ] に 化合物 [ΧΉΙΙ] を縮合させてイ ミンを形成させた後還元するか， 又は過 剰の化合物 [X珊] を化合物 [XVI] に反応させると同時に還元するこ とにより行なうことができる。 この時還元に使用される試薬と しては， 例えば水素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム又は水 素化アルミ ニウムリチウム等がある。 この時の反応条件と しては， 例え ばメ タ ノール， ェタ ノール又はテ トラ ヒ ドロフラン中で 0 °C〜室温下に 1〜 6時間反応させる方法等がある。
[0220] 化合物 [XVI] を還元して化合物 を製造する工程は， 例えば 0 °C〜室温下， メタ ノール， ェタ ノ一ル又はテ トラ ヒ ドロフラン等の溶 媒中， 例えば水素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 又は水素化アルミニウムリチウム等の還元剤にて， 1 ~5時間処理する ことにより行なうことができる。
[0221] 化合物 [XW] を化合物 に変換する工程は， 例えば溶媒の非 存在下又はク口口ホルム若しくは塩化メチレン等の溶媒中で塩化チォニ ル若しくは三臭化リ ン等のハロゲン化剤又はメタンスルホニルクロ リ ド と ト リェチルァミ ン等のスルホニル化剤で一 2 0 °C〜室温の温度で 1〜 5時間処理することにより行なうことができる。
[0222] 製造ルー ト （b)
[0223] 化合物 [XIX] に化合物 [X H] を反応させて化合物 [X X] を製造 する工程は， 例えばテ トラヒ ドロフランを溶媒と して用い， 0 °C〜室温 下で， 例えば n -ブチルリチウム又は水素化ナ ト リ ゥム等の塩基で 1〜 6時間処理することにより行なうことができる。
[0224] 化合物 [X X] を還元して化合物 [X^^a] を製造する工程は， 例え ばェチルエーテル又はテ トラヒ ドロフラ ン等の溶媒中， 水素化アルミ二 ゥムリ チゥム等の還元剤で 1〜 5時間処理することにより行なうこと力 S できる。
[0225] また， 化合物 [X X] を還元するか， 化合物 [xw^a] を酸化して化 合物 [XW^a] を製造する工程は， 例えば化合物 [X X] を トルエン中， 水素化ジイ ソブチルアルミニウムで還元するか， 例えば化合物 [XWi] を塩化メチレン中， クロ口クロム酸ピリ ジニゥムで酸化することにより 行なうことができる。
[0226] 化合物 [X¾I^a] を化合物 [W^b] に変換する工程及び化合物 [XVI'] に化合物 [X珊] を反応させて化合物 [I ^B] を製造する工程は， それ ぞれ， 前記製造ノ! ト （a) の化合物 [X孤] を化合物 [IV¹] に変換 する工程及び化合物 に化合物 [X珊] を反応させて化合物 [E を製造する工程と同様に行なうことができる。
[0227] 製造ルー ト （c)
[0228] 化合物 [X X I] を化合物 [X X I] に反応させるか， 又は化合物 -
[0229] [X X m] を化合物 [X E] に反応させて化合物 [ΧΎΠ'] を製造する 工程は， 前記の化合物 [ΧΚ] に化合物 [X I] を反応させて化合物
[0230] [X X] を製造する工程と同様に行なうことができる。
[0231] 化合物 [xw^a] を還元して化合物 [xw^b] を製造する工程は， 例え ばメ タ ノ ール又はエタ ノ ール等の溶媒中， 室温常圧下で， 例えばパラジ ゥム—炭素等の触媒の存在下に， 1〜10時間接触還元することにより 行なうことができる。
[0232] 化合物 [xw^a] を化合物 [xw^e] に変換する工程は， 化合物
[0233] をそのまま又は適当な保護基で保護した後， 例えば塩化メチ レン， クロ口ホルム又はェチルエーテル等の有機溶媒中， 0〜60°Cで 0.5~3時間， 臭素と反応後， 得られた反応液を濃縮乾固し， 次いで， 例えば水酸化ナ ト リゥム又は水酸化力リゥム等の塩基の存在下， 例えば メタ ノール， エタ ノール又はイ ソプロパノール等のアルコール溶液中， 溶媒の沸点で 1〜 1 0時間処理することにより行なうことができる。 化合物 [X E^b] を化合物 [IV^e] に変換する工程及び化合物 を化合物 [W^d] に変換する工程は， それぞれ前記の化合物 を 化合物 [w^a] に変換する工程と同様に行なうことができる。
[0234] 製造ルー 卜 （d )
[0235] 化合物 [X W^b] に化合物 [V '] を反応させて化合物 [π] を製造す る工程は， 前記の [X VI] に化合物 [XVIII] を反応させて化合物
[0236] [I ^a] を製造する工程と同様に行なうことができる。
[0237] また， この際使用される化合物 [v^a] は， 例えば化合物 [m] を水 酸化ナ ト リゥム又は炭酸力リゥム等の塩基の存在下， 例えばテ トラヒ ド ロフラ ン又はジメチルホルムァミ ド等の溶媒中， 1 0 ~ 1 0 0 °Cでフタ ルイ ミ ドと反応させて化合物 [X XIV] を製造し， 次いでこれを， 例え ばエタ ノール又はジメチルホルムアミ ド中でヒ ドラジンと反応させて化 合物 [V ^a] を製造する， いわゆるガブリエル （Gabriel) 法等により 製造することができる。
[0238] 製造ルー ト （ e )
[0239] 化合物 [X IV-] に化合物 [xra] を反応させて化合物 [X XW] を 製造する工程は， 前記の化合物 [XVI] に化合物 [X观〗 を反応させて 化合物 [Π ³] を製造する工程， また， 化合物 [X IV^a] を還元して化合 物 [X X V] を製造し， 次いでこれを化合物 [X X VI] に変換する工程 は， 同じく前記の化合物 [X VI] を還元して化合物 を製造し， 次いでこれを化合物 [IV^a] に変換する工程と， それぞれ同様に行なう ことができる。
[0240] また， 化合物 [Χ ΧΉ] に化合物 [V] を反応させる力 又は化合物 [X XW] に化合物 [Π] を反応させて化合物 [X X^] を製造し， 次 いでこれを要すれば脱保護して化合物 [E] を得る工程は， 前記の製法 A又は製法 Bと同様な方法により行なうことができる。
[0241] なお， この製造ルート （e) の原料化合物に於いて， 式中， Bで示さ れる保護基は， 水酸基， メルカプト基， 又はアミ ノ基の保護基として有 機合成化学の分野で普通に使用される各種の保護基であることができ， 具体的には， 例えばメ トキシメチル基， テ トラ ヒ ドロ ビラニル基， ト リ チル基， tert-ブトキシカルボニル基又はジメチルー （tert—ブチル） シリル基等がある。
[0242] 製造ルート （ f )
[0243] 化合物 [X XK] を還元して化合物 [X X X] を製造する工程は， 共 存するカルボニル基の還元に対する反応性の差を利用した部分還元であ 'り， 例えば一 20 °C~室温下， エタノール又はテトラヒ ドロフラン等の 溶媒中， 例えば化合物 [X XE] に対し 1〜2当量の水素化ホウ素ナト リウム， 水素化ジィソブチルアルミニゥム等の還元剤で 1〜 5時間還元 するか, 又はパラジウム一炭素等の触媒存在下に 1〜 5時間接触還元す ることにより行なうことができる。 化合物 [X X X]を化合物
[0244] [X X X I ]に変換し， 次いでこれを化合物 [V] と反応させて， 化合 物 [X X X I]を製造する工程は， 前記の化合物 [X X V] を化合物
[0245] [X XVI] に変換し， 次いでこれを化合物 [V] と反応させて化合物 [X X ] を製造する工程と同様に行なうことができる。
[0246] 化合物 [x x x n] を変換して化合物 [x x xm] を製造する工程は， Y^bが式： — CHR^a- (ここで， R ^aは前記の意味を有する） で表され る基を示すアルコール生成物 [x x x m] の場合は還元により， また， γ ^bがカルボ二ル基を示すカルボン酸生成物 [x x x m] の場合は加水 分解により行なうことができる。 化合物 [Χ Χ Χ Π] を還元して対応す るアルコール体 [x x x m] を製造する工程は， 前記の化合物
[0247] [XVI] を還元して化合物 を製造する工程又は化合物 [X X] を還元して化合物 [χ^ι'] を製造する工程と同様に行なうことができ る。 化合物 [Χ Χ Χ Π] を加水分解して対応するカルボン酸化合物
[0248] [x x x m] を製造する工程は， 例えば化合物 [χ χ χ π] を， 等モル 若しくは過剰モルの水酸化ナ ト リ ウム等の塩基を存在させた， 例えば含 水ェタ ノール又は含水テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中に溶解し， 室温〜
[0249] 1 00 °Cで 1〜 1 0時間加温することによ り行なわれる。
[0250] 化合物 [x x x m] を変換して化合物 [X I ] を製造する工程は， 例 えば溶媒の非存在下又はクロロホルム若しくは塩化メチレン等の溶媒中， 塩化チォニル又は三臭化リ ン等のハロゲン化試薬と一 2 o°c〜室温下で
[0251] 1〜 5時間処理することにより行なうことができる。
[0252] 以上の各工程で得られる生成物は， 必要ならば公知の精製法， 例えば クロマ トグラフィー， 再結晶法， 溶媒抽出， 沈殿法又は蒸留法等を単独 又は適宜組み合せて行なうことにより， 精製又は単離することができる。 また， これら原料中間体の出発原料となる化合物は， 市販品と して購 入するか又は文献等の記載例 [ジャーナル · ォブ♦ メディ シナル ·ケミ ス ト リ ー （ J .Med.Chem.) 第 2 7巻， 第 1 5 3 9頁， （1 9 8 4年）； ジャーナル · ォブ ' メディ シナル ' ケミ ス ト リー （ J .Med.Chem.) 第
[0253] 2 9巻， 第 1 1 2頁 （ 1 9 8 6年） ；特開昭 5 6— 3 244 0号， 同 5 7— 1 23 1 77号， 同 58— 208252号， 同 6 1— 45号， 同 6 2— 20 1 8 5 0号， 同 63— 5 0 5 9号公報等参照] 若しくは有機合 成化学上公知の合成法等の利用により容易に入手可能である。
[0254] 一般式 [I] で表される本発明の化合物は， 哺乳動物のスクアレン · エポキシダーゼを極めて選択的かつ強力に阻害し， 抗高脂血症剤， ひい ては抗動脈硬化剤としての用途が期待される有用な化合物である。
[0255] このことを立証するために， 以下に薬理試験例及び急性毒性試験例を 挙げて説明する。
[0256] 薬理試験例 1 スクアレン 'エポキシダーゼ阻害作用
[0257] (1 ) スクアレン . エポキシダーゼの調製
[0258] ラッ トのスクアレン * エポキシダーゼはジャーナル ♦ ォブ . バイオ口 ジカル ' ケミ ス ト リ ー （ J .B iol.Chera.) 第 245卷， 第 1 67 0頁 ( 1 970年） ； 同第 250巻， 第 1 572頁 （ 1 97 5年） に記載の 方法により調製する。
[0259] 即ち， S D系雌ラッ トを放血致死させた後肝臓を摘出する。 その肝臓 を 2倍容の 0.1 M Tris-HC 1緩衝液 （p H 7.5) でホモジナイ ズ し， 9750 X gで 1 0分間遠心分離する。 得られた上清をさらに 1 05000 X gで 1時間遠心分離し， ついで沈渣を 0.1 M Tris- H C 1緩衝液 （p H 7 - 5) で洗浄した後， 1 05000 X gで 1時間 遠心分離する。 得られたミ クロソームを， 蛋白量 40 rn g /rnO. になる よう 0.1 M Tris-H C 1緩衝液 （p H 7.5) に懸濁し， 氷冷下 2 % トリ トン X— 1 00の存在下， 撹拌して可溶化する。 この可溶化処理後， 1 mM E D T A及び 1 mMジチオスレィ 卜ールで ト リ ト ン X- 1 0 0 濃度を 0 -5%に希釈し， 1 0 5 0 0 0 X gで 1時間遠心分離する。 得 られた上清をスクアレン ·エポキシダーゼ画分と して， 後記の試験に使 用する。
[0260] (2 ) スクアレン ' エポキシダーゼ活性の測定法
[0261] スクアレン · エポキシダーゼ活性の測定は， ジャーナル · ォブ ·バイ ォロジカル ' ケミ ス ト リー （ J . Biol. C hem. ) 第 24 5巻， 第 1 6 70頁 （ 1 9 7 0年） に記載の方法に準じて行なう。
[0262] 即ち， （ 1 ) で調製したスクアレン ' エポキシダーゼ画分の 0.2mfi [蛋白量 0.4 m g， 0.5%トリ ト ン X— 1 00， 20 ^ M Tris- H C 1緩衝液 （P H 7.5) ] , I O O M F AD , 1 mM
[0263] NADPH, 1 mM EDTA及び8 M ³H—スクアレン一 卜 ウ イ一 ン 80懸濁液からなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシ ド溶液 3 μΆ を加え， 全量を 0.3rafi と し， 3 7 °Cで 3 0分間振盪反応させる。 1 0 %水酸化力リウム―メタノール溶液 0.3mj2 を加えて反応を停止さ せ， 室温で 1時間放置する。 次いで非ケン化物質を石油エーテルで抽出 した後， 窒素気流下濃縮乾固する。 得られた残渣を少量のェチルエーテ ルに溶力、して P re— coated S ilicagel TL Cにスポッ ト し， ベンゼ ンー酢酸ェチル （9 9.5 ： 0.5) で展開する。 なお生成した³ H—ス クア レン— 2， 3—エポキシ ドの T L Cにおける位置はエルゴステロ一 ルァセテー 卜をマーカーと して確認し， T L Cの³ H—スクアレン一 2 , 3—エポキシド部分を切り取る。 該 TL C片は トルエン系シンチレ一夕 一に浸し， 液体シンチレーシヨ ンカウンタ一で測定する。 これにより ， 本発明化合物のスクア レン 'エポキシダーゼに対する 5 0 %阻害濃度 （ I C₅。値） を求め， その結果を第 1表に示す。 表 スクア レン . エポキシダーゼ阻害作用
[0264] 試験薬剤 50%阻害濃度（IC₅。， nM) 実施例 2の化合物 7
[0265] ,, 3 ,, 4
[0266] / 8 ^ 1 1
[0267] // 9 " 6
[0268] ,, 1 5 " 60
[0269] ,/ 1 9 " 27
[0270] 25 " 33
[0271] // 26 " 3 1
[0272] ,, 3 1 ,, 2 6
[0273] // 33 " 26
[0274] // 47 " 26
[0275] // 48 " 23
[0276] /, 5 1 " 34
[0277] // 54 " 2 1
[0278] / 56 " 34
[0279] /, 7 0 " 1 1
[0280] 7 4 " 22
[0281] ,, 7 8 " 33 薬理試験例 2 培養細胞におけるコ レステロール生合成阻害作用
[0282] Human Hepatoma (Hep- G2)細胞を 1 0 cm²シャー レにて単層になるまで 培養した後， 培養液 1 mJ2を交換， 1 Ciの¹⁴ C—酢酸ナ 卜 リ ウム及び試 験薬剤のジメチルスルホキシ ド溶液 1 μ(1 を加え， 5 %二酸化炭素混合 空気下 3 7 °Cで 6時間培養する。
[0283] 培養終了後， 培地を吸引除去して氷冷し， 銃いて Dulbecco's緩衝塩類 溶液で洗浄する。 得られた細胞をラバーポ リ スマンでかき取り， 遠心分 離により採取する。 この採取した細胞を 0.3 N水酸化ナ ト リウム
[0284] 4 0 0 y«i2 で溶解後， そのうち， 2 0 0 ;"J2 を抽出に供試し， 他は蛋白 定量用検体とする。
[0285] 抽出検体 2 0 0 fl に 1 5 %水酸化力リ ウム—エタ ノ ールを加え， 7 5でで 1時間ケン化した後水 1 mi2を加え， 石油エーテル 2 πιβで非ケン 化物質を 2回抽出する。 得られた石油エーテル抽出液を水 1 mfiで洗浄し, 窒素気流下濃縮乾固する。 残渣を少量のク口口ホルムを用いて Pre- coated Si licagel TLCにスポッ ト し， へキサン一ェチルエーテル一酢酸 (8 5 : 1 5 : 4 ) で展開し， TLC上のコ レステロール及びスクァレン部 分をヨウ素により検出し， 該当する TLC部分を切り取る。 該 TLC片を トル ェン糸シンチレ一ターに浸し， 液体シンチレーシヨ ンカウ ンターで放射 活性を測定する。 なお結果はジャーナル ' ォブ ·バイオロジカル ·ケミ ス ト リ 一（J.Biol. Chem.)第 1 9 3巻， 第 2 6 5頁 （ 1 9 5 1年）に記載 の方法により測定した蛋白量で補正する。 これにより， 本発明の化合物 の Hep- G2培養細胞におけるコ レステロール生合成に対する 5 0 %阻害濃 度 （ I C ₅。値） を求めその結果を第 2表に示す。 第 2表 培養細胞におけるコ レステロール生合成阻害作用
[0286] 試験薬剤 50 %阻害濃度 （ I C_s。, n M) 実施例 2の化合物 53
[0287] " 3 1 1
[0288] " 8 〃 1 2
[0289] " 9 // 1 1
[0290] 〃 1 5 /, 54
[0291] 〃 1 9 // 9
[0292] 〃 25 ,/ 6
[0293] 〃 26 // 5
[0294] 〃 3 1 // 22
[0295] 〃 3 3 // 25
[0296] // 42 " 30
[0297] 〃 47 1 0
[0298] 〃 48 1 0
[0299] / 5 1 ノ / 33
[0300] // 74 ,/ 29
[0301] 78 // 1 7
[0302] 〃 80 〃 52 薬理試験例 3 生体內のコレステロール生合成の阻害試験
[0303] 生体内試験は雌の S Dラッ ト， 5週令を使用する。 ラッ トは照明を昼 夜逆転した環境下 （午前 6時〜午後 6時， 暗） で 9日間飼育し， 固型飼 料と水は自由摂取させる。 試験薬剤は， コ レステロール合成の最大量を 示す， 暗 · 6時から 2時間前に経口投与する。 化合物は 5 %ジメチルス ルホキシ ド， 2 % 卜 ウ ィーン 8 0を含む水に溶解させ， 容量 1 ιηβノ体重 1 0 0 で各 3 m ノ k を経口投与する。 また対照群には同容量の使 用溶媒 （Vehicle) を投与する。 試験薬剤を投与して 1時間後， ラッ 卜 に¹⁴ C—酢酸ナ 卜 リ ゥム（5 6mCi/m mole)を 2 0 y"CiZ体重 1 0 0 で 腹腔内投与する。 暗 · 6時にエーテル麻酔下， 腹部動脈から血液試料を 得， 遠心分離によって血漿を分離する。
[0304] 血漿は 1 mi2にっき 1 5 %水酸化力 リ ウムーメタ ノール溶液 2mfiを添加 し， 7 5 °Cで 3時間加熱することによって， けん化を行なう。 試料は石 油エーテル 2mi2で 2回抽出し， 次いで蒸留水 2ιη で洗浄する。 最後に抽 出液は窒素気流下乾固させる。
[0305] 得られた残渣を少量のェチルエーテルに溶解し， Pre-coated Silica- gel TLC上に全量スポッ トする。 このプレー トをへキサン Zェチルエー テルノ酢酸（8 5 : 1 5 : ) の溶媒系で展開する。 発色はョゥ素によつ て行ない， コレステロール部位における放射活性を液体シンチレーショ ン · カウンターで測定する。
[0306] 結果 （第 3表） は血漿 l mi2中に存在する生成¹⁴ C一コレステロールの dpm値で表す。 また， コ レステロール生合成の阻害を試験群と対照群の ¹⁴Cーコレステロール生合成量を比較し計算する。
[0307] 3表： ラ ッ 卜におけるコレステロール生合成阻害試験 （n = 5)
[0308] し 一 * ハ フ u一ノレ ， apm つ -^ 1i^ノ " 7^ ⁼j - n u ―一ノ iiレ 試験薬剤
[0309] (対照群） 生合成阻害 実施例 2の化合物 47 1 79 %
[0310] (2 1 96)
[0311] 3 ,, 53 0 78%
[0312] (245 6)
[0313] ,, 1 0 " 402 72%
[0314] ( 1 456 )
[0315] / 1 1 " 503 77%
[0316] (2 1 9 6)
[0317] / 1 2 " 3 40 84 %
[0318] (20 98 )
[0319] // 3 1 " 650 74%
[0320] (2454)
[0321] ,, 5 1 " 83 96 %
[0322] (2 1 0 4)
[0323] ,, 52 " 1 2 5 95 %
[0324] C245 4 )
[0325] // 54 " 9 4 96 %
[0326] (23 94)
[0327] // 5 5 " 3 55 87 %
[0328] (2649 )
[0329] ,, 56 " 3 1 6 87 %
[0330] C2394)
[0331] // 59 " 1 9 4 87 %
[0332] ( 1 45 6)
[0333] // 67 " 1 1 5 95 %
[0334] C23 94 ) 急性毒性試験例
[0335] 各試験薬剤 （実施例 3， 9 , 1 9 , 2 0 , 2 5， 5 1の化合物； いず れも遊離塩基） を中鎮脂肪酸グリセ リ ンエステル （MCT) に溶解して マウス（ddy 雄性マウス， 体重 2 8 ± 2 ， 1群 2匹） に経口投与し， 投与 1週間後の致死率より急性毒性を調べた。
[0336] 各試験薬剤の毒性は極めて低く ， 1 0 0 0 m ノ^の高投与量において も死亡例は観察されなかった。
[0337] 以上の結果から明らかな如く， 本発明の化合物はスクァレン · ェポキ シダーゼを強力に阻害して， コレステロールの生合成を阻害することか ら， コ レステロールの生合成機構の亢進により惹起される各種疾患， 例 えば肥満， 高脂血症及び動脈硬化症等の疾患の治療及び予防に有効であ る。 また本発明化合物のスクアレン ' エポキシダーゼ阻害作用は， 真菌 等には認められず哺乳動物に特異的であること， 更に毒性も低いことか ら， 本発明は医薬の分野で極めて有用である。
[0338] 本発明の式 [ I ] の化合物は， 経口又は非経口的に投与することがで き， そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより， 高コ レステロール血症， 高脂血症及び動脈硬化症等の治療及び改善に供する ことができる。 本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり， その投与形 態に合わせ， 薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与 することも可能である。 その際の添加剤と しては， 製剤分野に於いて通 常用いられる各種の添加剤が使用可能であり， 例えばゼラチン， 乳糖， 白糖， 酸化チタ ン， デンプン， 結晶セルロース， ヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース， カルボキシメ チルセルロース， ト ウモロコ シデンプン， マイ ク ロ ク リ スタ リ ンワ ッ ク ス， 白色ワセ リ ン， メ タケイ酸アルミ ン酸 マグネシゥム， 無水リ ン酸カルシウム， クェン酸， クェン酸三ナ ト リ ウ ム， ヒ ドロキシプロ ピルセルロース， ソルビトール， ソルビタ ン脂肪酸 エステル， ポリ ソルベー ト， ショ糖脂肪酸エステル， ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油， ポリ ビニルピロ リ ドン， ステアリ ン酸マグネシゥム， 軽質無水ケィ酸， タルク， 植物油， ベンジルアルコール， アラ ビアゴム， プロ ピレングリ コール， ポリアルキレングリコール， シクロデキス ト リ ン又はヒ ドロキシブロ ピルシクロデキス ト リ ン等が挙げられる。
[0339] これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形には， 例えば錠剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤若しくは坐剤等の固形製剤， 又は， 例えばシ コップ剤， エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤があり， これらは， 製剤分野に於ける通常の方法に従って調製することができる。 なお， 液 体製剤にあっては， 同時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる 形であってもよい。 また， 特に注射剤の場合， 必要に応じて生理食塩水 又はブドウ糖液に溶解させてもよく， 更に緩衝剤や保存剤を添加しても よい。
[0340] これらの製剤は， 本髡明の化合物を全薬剤 1 . 0〜 1 0 0重量％， 好 ましくは 1 . 0 ~ 6 0重量％の割合で含有することができる。 これらの 製剤は， また， 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
[0341] 本発明の化合物を抗高脂血症剤， 抗動脈硬化剤又は抗高コレステロ一 ル血症剤として使用する場合， その投与量及び投与回数は， 患者の性別， 年齢， 体重， 症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により 異なるが， 一般に経口投与の場合， 成人 1 日あたり， 0 . 0 1 ~ 2
[0342] Zk を 1〜数回に分けて， また非経口投与の場合は， 0 . 0 0 1〜 2 ιη ノ1 ^を 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより具体的に説明するが， もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
[0343] 実施例 1
[0344] (E) - N - ( 6， 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル） - N- メチル - 3 - [3— ( 2—フ リル） ベンジルォキシ] ベンジルアミ 塩 酸塩の製造
[0345] (E) - N - (6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） — N 一メチル一 3— ヒ ドロキシベンジルァミ ン 1 9 0 m を無水テ トラ ヒ ドロ フラン 3mi2に溶解し， 氷冷撹拌下 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウム 3 1 m を 加えて 1 0分間撹拌する。 この液に， あらかじめ調製した 3— （2—フ リル） ベンジルクロ リ ドのエーテル溶液 [ 3— ( 2—フ リル） ベンジル アルコール 1 6 On ^と塩化チォニル 7 3 M& を無水ェチルエーテル 3 mfi 中で氷冷撹拌下 3時間反応させ， 次いでこの液を飽和食塩水及び 5 %炭 酸水素ナ ト リウム水溶液で洗浄したもの] 及びジメチルホルムァミ ド 1 mfiを加え室温で一夜撹拌する。 反応液に水 3 Οιηβとェチルエーテル 3 0 ηιβを加えて分液し， 有機層を分取後飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナ ト リウムにより乾燥後溶媒を留去する。 残渣を中圧液体クロマ 卜グラフィ 一 [カラム ： Lobar column, size B, Lichroprep Si り OF (メノレク社製」， 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =10/1→8/1] により精製すれば， 表 題化合物の遊離塩基 6 3m9 (収率 2 1 %) が無色油状物と して得られる。 上記の遊離塩基を塩化水素とメタノールの溶液で処理後， 酢酸ュチル ェチルエーテルの混液から再結晶すると， 表題の塩酸塩， m.p.1 1 5 - 1 1 6 °C， が得られる。
[0346] I R V r^cni-¹ : 2 9 6 8 , 2 4 8 8 , 1 6 0 5 , 1 4 9 7 , 1 4 6 1 , 1 2 6 6 , 7 8 9
[0347] NMR(CDCJ2₃) 8 : 1.25(9H， s) , 2-60(3H， s) , 3-50- 3-64(2H，m) ,4.00-4.13(2H, m),5.20C2H,s),5.78-5.84(lH,m),6.18-6.32(lH,m),6.47(lH,dd,J= 3.5Hz，2.0Hz)，6.70(lH,d，J=3.5Hz),7.05- 7·11(2Η,π ,7.30- 7.47 (5H，_m),7.62(lH，d，J=7.1H_z),7.78(lH,_s)
[0348] 実施例 2
[0349] (E) -N - (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） -N - ェチル二 3— [ 3— （ 1 一ピロ リル） ベンジルォキシ] ベンジルァミ ン の製造
[0350] (E) - N - (6， 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N —ェチル一 3—ヒ ドロキシベンジルァミ ン 1 0 0 m を無水テトラ ヒ ドロ フラン imJ2に溶解し， 氷冷撹拌下 6 0 %油性水素化ナト リ ウム 2 Οι ^を 加えて 1 0分間撹拌する。 この液に 3— （ 1 一ピロ リル） ベンジルメタ ンスルホネー ト 1 0 のジメチルホルムァミ ド溶液 1 m£を加え， 室温 で一夜撹拌後水 2 Omfiとェチルエーテル 3 Οπιβを加えて抽出する。 有機 層.を分取後飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナト リ ウムにより乾燥後溶媒 を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー [ヮコ一ゲル C一 2 0 0 , 2 0 ， 溶出溶媒： へキサン Ζ酢酸ェチル =10/1→5/1] により精製すれば， 無色油状の表題化合物 1 1 0m （収率 7 0 %) が得 られる。
[0351] I R ^^cm"¹ : 2 9 6 8 , 1 5 9 6 , 1 5 0 6 , 1 48 8 , 1 4 5 5 ,
[0352] 1 3 4 1 , 1 2 6 3 , 1 0 7 1 ， 7 8 6 , 7 2 6 NM CCDCi23 δ :0.98C3H,t,J=7. OHz) ,1.19C9H,s),2.45(2H,q, J=7.0Hz)， 3.03(2H,dd₎J=6.4Hz,1.6Hz),3.49(2H,s),5.06C2H,s),5.59(lH,dt,J =15.9Hz,1.6Hz),6.01(lH,dt,J=15.9Hz,6.4Hz),6.30(2H,t,J=2.1Hz), 6.80(lH,ddd,J=8.3Hz,2.6Hz,0.8Hz),6.88(lH,d,J=7.6Hz),6.96- 6.98(lH,m),7.06(2H,t,J=2.1Hz),7-17(lH,t,J=7.8Hz),7.25-7.32 C2H,m),7.39ClH,t,J=7.8H2),7.44-7.45ClH,m)
[0353] 実施例 3
[0354] (K) 一 N—ェチル一 N— （6—メ トキシ一 6—メチルー 2一ヘプテン 一 4—ィニル） — 3— [ 3— （ 3—チェニル） ベンジルォキシ] ベンジ ルァ ミ ン塩酸塩の製造
[0355] (E) — N—ェチル— N— (6—メ トキシー 6—メチルー 2—へプテ ンー 4—ィニル） — 3— ヒ ドロキシベンジルァミ ン 5 7.5 m を無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 0.5m£に溶解し， 窒素雰囲気下， 6 0 %油性水素化 ナ ト リ ウム 8.1 m を加えて室温で 1 0分間撹拌する。 この液に 3— （ 3 一チェニル） ベンジルメタ ンスルホネー ト 5 3.7 m のジメチルホルム アミ ド溶液 Ι ιηώを加え， 室温で一夜撹拌後減圧下に溶媒を留去する。 残 澄^中圧液体ク口マ トグラフィ 一 [カラム ： Lobar column, s ize A, Lichroprep Si 60F (メルク社製） ， 溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 6/1-1/1] により精製すれば， 表題化合物の遊離塩基 8 1 .6m （収 率 8 9 %) が無色油状物と して得られる。 上記の遊離塩基を塩化水素 - メタ ノール溶液で処理後， 酢酸ェチルノエチルエーテルの混液から再結 晶すると， 表題の塩酸塩， m-p- 1 5 3 - 1 5 5 °C, が得られる。
[0356] I R V ^cm"¹ : 3 3 4 0 , 2 9 8 6 , 2 9 3 2 , 1 6 0 5 , 1 4 5 5 ,
[0357] 1 2 6 6 , 1 1 7 3 , 1 0 7 1 , 7 7 7 R(CDCfi₃)S :1.41C3H,t,J=7.2Hz),1.47(6H,s)_>2.90-3.20(2H,m),3.34 (3H,s)_>3.40-3.80C2H,m),4.08(2H,br.s),5.22(2H,s),5-84(lH,d,J= 15.9Hz),6.36ClH,dt,J=15.9Hz,7.9Hz),7.00-7.20C2H,m),7.33(lH,t, J=7.9Hz),7.40-7.70C7H,m),7.73(lH,s)
[0358] 実施例 4
[0359] (E) — N— (6 , 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4—ィニル） _— N - メチルー 3— [ 3 - ( 5—イソすキサゾリル） ベンジルォキシ 1 ベンジ ルァミンの製造
[0360] 5— （ 3—メチルフ ヱニル） イ ソォキサゾール 1 0 6 m ， N—ブロモ コハク酸イ ミ ド 1 1 9 m 及び過酸化ベンゾィル 2 ra を四塩化炭素 1 Omfi に溶解し， 撹拌下に 3時間還流する。 放冷後析出物を濾別し， 減圧下に 濃縮して淡黄色油状の 5— (3—ブロモメチルフヱニル） イ ソォキサゾ ールを得る。
[0361] 上記で得られたブロモメチル体をジメチルホルムアミ ド 5mi2に溶解し， この液を， 予め （E) - N - ( 6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4— ィニル） 一N-メチル一 3—ヒ ドロキシベンジルァミ ン 1 7 1 m と 6 0 %油性水素化ナト リ ウム 3 から調製されたフヱノ ラー トのテ トラ ヒ ドロフラン溶液 （1 0mi2) に加え， 永冷下に 1時間撹拌する。 反応液に 水とヱチルエーテルを加えて希釈し， 有機層を分取後無水硫酸マグネシ ゥムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣を中圧液体ク ロマ トクラフ ィ ー [カラム ： Lobar column, size A, Lichroprep Si 60 (メルク社製.） ， 溶出溶媒：へキサン Ζ酢酸ェチル = 10/1→5/1] 及び 分取薄層クロマ トグラフ ィ ー [薄層板： Kieselgel 60F₂₅₄， Art.5744 (メルク社製） ， 展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル == 3Z 1 ] により精 製すれば， 無色油状の表題化合物 1 9 （収率 1 1 %) が得られる。 I R r^cm"¹ : 2 9 7 4 , 2 7 8 8 , 1 5 8 4 , 1 4 9 1 , 1 47 0， 1 2 6 6 , 7 8 6
[0362] 讀（CDCi2₃) 8 :1.24C9H， s) , 2.19(3H , s)， 3.04(2H， dd， J=6.5Hz , 1.4Hz)， 3.47(2H,s),5.13(2H,s),5.65(lH,dt,J=15.8Hz,1.4Hz),6.08C2H,dt, J=15.8Hz,6.5Hz),6.55ClH,d, J=1.9Hz),6.88(lH,ddd, J=8.1Hz,2.6Hz, 0.9Hz),6.70-6.75(lH,m),7.00-7.03(lH,m),7.24(lH,t,J=8.1Hz), 7.50- 7.55(2H，m),7.77(lH,dt，J=6.7Hz,1.9Hz),7.88- 7.91(lH,m)， 8.30(lH,d,J=1.9Hz)
[0363] 実施例 5
[0364] CE) - N - ( 6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N― メチル一 3— [3二 ( 1 一イ ミ ダゾリリ ） ベ _^ジル _ォキシ] ベンジルァ ミ ンの製造
[0365] 1 — (3— ヒ ドロキシメチルフエニル） イ ミ ダゾール 9 0 m をクロ口 ホルム 1 0 ιηβに溶解し， 塩化チォニル 1 0 0 >«β を加えて室温で 3時間 撹拌する。 溶媒を減圧留去後， 残渣をェチルェ一テルと水の混液に溶解 し， 有機層を分取後 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液， 次いで水で順次洗 浄後無水硫酸マグネシウムによ り乾燥する。 乾燥剤を濾別後ェチルエー テルを留去して， 1 一 （ 3—ク ロロメチルフ ヱニル） イ ミ ダゾールを淡 黄色の油状物と して得る。
[0366] 上記で得られたク口ロメチル体をジメチルホルムァミ ド 1 .5m£に溶 解し， （E) - N - (6 , 6 -ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—メチルー 3— ヒ ドロキシベンジルァミ ン 1 4 0 m と 6 0 %油性水 素化ナ ト リ ウム 2 2 ηι から調製したフヱ ノ ラー トのテ トラ ヒ ド tiフラ ン 溶液 （ 1 .5mi2) を加えて実施例 1〜 4 と同様な反応を行なえば， 表題 化合物 1 1 (収率 5 7 %) が無色油状物と して得られる。 I R v ft cm-¹ : 1 5 9 9 , 1 5 0 6 , 1 4 9 1 , 1 4 5 5 , 1 3 1 1 ,
[0367] 1 2 6 3 , 1 0 5 6 , 1 0 2 6 , 7 8 6
[0368] NMRCCDCiZa )5 :1.24(9H,s)， 2.18(3H, s)， 3.36(2H, dd , J=6.5Hz，し 4Hz)， 3.47(2H,s),5.13C2H,s),5.65(lH,dt_IJ=15.8Hz,1.4Hz),6.07(lH,dt, J=15.8Hz,6.5Hz),6.87ClH,ddd,J=8.3Hz,2-7Hz,1.0Hz),6.92ClH,d, J=8.3Hz),6-99- 7.10(lH，m),7.22(lH,t,J=1.4Hz),7.24(lH,t，J- 7.7Hz) , 7.31 (1H， t , J=l .4Hz) , 7.34-7.45(2H,m) , 7.50C1H, t , J=7.7Hz) , 7.51(lH，s)，7.88(lH，t，J=1.4Hz) 上記実施例 1〜5の各種原料化合物に代えて， 対応する 3—ヒ ドロキ シベンジルァ ミ ン誘導体及び 3—複素環置換ベンジルハ口ゲノ誘導体又 は同メタンスルホニル誘導体， 或いはその原料化合物を用い， 他は実施 例 1〜 5と同様な反応を行なって， 実施例 6〜 44の化合物を得た。 実施例 6
[0369] (E) - N - (6， 6—ジメチルー 2—へブテン一 4ーィ ニル） 一 N— ェチルー 3— [3— (3 __フ Uル） ベンジルォキシ] ベンジルァミ ン I R V ¹ : 2 9 6 8 , 1 4 5 8 , 1 2 6 3 , 1 1 6 1 , 1 0 5 9 ,
[0370] 1 0 3 8 , 1 0 2 0 , 8 7 3 , 7 7 7
[0371] NM (CDCi2₃ ) S： 1.03(3H， t， J=7.1 Hz) , 1.24(9H , s) , 2.50 (2H , q , J=7.1Hz)， 3.09〔2H,d，J=6-4Hz),3.54(2H，s),5.08(2H,s),5.64(lH，dt,J=15.9Hz, 1.5Hz),6.07ClH,dt,J=15.9Hz,6.4Hz,),6.71(lH,dd,J=1.8Hz,0.9Hz), 6.87(lH,dd,J=7.8Hz,2.0Hz),6.92ClH,d,J=7.6Hz),7.02ClH,br.s), 7-22(lH，t，J=7.8Hz)，7.34(lH，dt，J=7.4Hz，1.7Hz)，7.39(lH，t，J= 7.1Hz),7-45ClH,dt,J=7.4Hz,1.7Hz),7.48ClH,t,J=1.7Hz),7.57(lH₎ 6 m
[0372]
[0373] ^,HO 9- ^,C^zH T^zH9' =r^,iP'HDSS-Z'(^UIiH08^-A-9i'- ^,(^zHg-Z=r
[0374] ,^HOI^- ^,C«^I'H2)0^- -6S" 'C^zH9TzH9' =r*iP^,HO9B- ^,C^ZH0'8=r
[0375] 0 Z 'i'HI)SS'Z'(^s'^Jq'HT)0(r '0"'HS)S6'9- 98·9'('^ΖΗ9·9'^ΖΗ 3ΐ=ΠΡ
[0376] ,HO80-9'(^zHST^zH8"9T=f ^P'HO^9-S'C^S'H2)0rS'(^S,H2) ^-£
[0377] '(ZHS '^zH9'9=f'PP'H2)£0' '(^s'H£)8IT(^S'H6)i^ : 5'(^ε θσθ)ΜΝ
[0378] L L ' 9 2 0 ΐ '£ 9 Z
[0379] ' 9 9 S T ' S S H ' 1 6 ， ΐ ' 6 6 S ΐ ' 8 96 2 ： τ ^Λ a I
[0380] i 1.Λ<^ V [ ギ ^ベ ( ニ T ^一 ε ) - S ] - £ - ^ - Ν - ( 二 — ーべ 一 2 — ^ '、一 9 ' 9 ) - Ν - (3)
[0381] (ω'ΗθΐΖ'Ζ-δθ'Ζ
[0382] '(ζΗ8·ΐ'²Η9· =f '1P'HI)ZS'Z'(²H9' =f 'HI)0 Z'(^m<HI)6S - （^ζΗΐ·ΐ'ΖΗΐ = PP'HI)6S' 'C^ZH8'Z
[0383] =f 'i'HO2S- 'C^s*^Jcl'HO00*Z'C^lu'HS)B6*9-98'9'C^zH9-g'zH8-9I=r
[0384] P'IU)80'9'(^zHS'I'^zH8'SI=f"P'HI)S9'S'(^s'HS)0I'S'(^s'HS)Z^S
[0385] ' (ZHS · Γ ZH9 · 9= PP ' HS) 0 · S ' (^S ' Η8)8ΐ · Z ' (s 'Η6 2 'ϊ^: S )丽 96 9 ' 98 Ζ * 9 Ζ 0 ΐ ' Ζ S ΐ ΐ ' 9 9 Ζ ΐ
[0386] ' S 9 S ΐ ' S 9 ^ ΐ ⁴ ϊ 6 ^ ΐ ' 6 6 5 ΐ ' 89 6 Ζ ^: _τ-·"。^ϋ ^Λ Η I
[0387] - Ν - ( 二 — 一べ : 一 S— ^ — 9 ' 9 ) - Ν - (3)
[0388] (ZH ·ι= mi)sz'z'(^s'^jq
[0389] 6^
[0390] ZZS00/68df/JL3d Z£IS0/06 OAV - N - (^二 — 一べ ^ — 2— ^— 9 ' 9 ) - N - (H)
[0391] τ I m =f'PP'HI)0S'Z'O"'H） ε Ζ- （ΖΗΓ8=Γ' Ηΐ) εε· '(^ι«Ή2)60· -^0· ^,(^ζΗ8· '^ζΗ9·3Ι=Γ ΊΡΉΐ)ΐ2·9'(^ζΗ9·5ΐ=Γ'Ρ
[0392] 'HD8A-S^,(^s,H2)82-g^,(s-jq'H2)60^'C^u,H2)8 -S-^-S'C^UI,H2)26-2
[0393] -S ' 2 ' (^ω ' Η2)86 · Τ-28 " ΐ ' (s * Η6)92 - ΐ ⁴ C^HB ' Z=f ' Ί 'HS)26 * 0 ^: e
[0394] I L L ' 992 ΐ ' 8 S Η I
[0395] Οο 99 ΐ - ^ 9 ΐ "¹ [ （ ニエ^一 ε) - 2 ] — ε— α
[0396] . - Ν - ί ( - V - K -LJ ^- Ζ (-^ ^ j^ - 9 ' 9) — Ν— （3)
[0397] ο τ m
[0398] (s-jq^,HT)8 - 'C^lu*H2)8S- -S - 'C^zH9*rzH8'2=r'PP^,HT) ΐ9· '( 'Η ）ε ζ- ε·ζ'(^ζΗΐ·8=ι·'³'Ηΐ)εε·Γ(^ζΗε·8=ί·'ρ'Ηΐ)60·ζ
[0399] '(ζΗ8·0'^ζΚ·Ζ'^ζΗε·8=·'ΡΡΡ'Ηΐ)90· （^ζΗ9·Ζ'^ζΗΓ3ΐ=Γ'^Φ'Ηΐ) ·9
[0400] '(^ζΗΖ·9ί=Γ 'Ρ*ΗΤ)08· '(³*Η2)82·5'(ζΗε*5=Γ* ^,Η2)80^^,(^1ϋ'Η2)Ζ,9·ε
[0401] -OS'S' 0» 'HS)90 · S-S6 · ' (ZHS ' · ΐ ' (s'H6)S2 "ΐ^: S 。αつ） a
[0402] L V L ' 69 Z 'I L L ' i l l
[0403] * 992 ΐ ' ΐ 9 ^ ΐ '209 1 ' 00 S 2 ' τ-^ωο¾ ^Λ H I
[0404] Oo 69 ΐ - 89 ΐ "¹ rnm ベ ； Λ< ν [ ベ （ ニ τ — ε ) - 8 ] - £— τ
[0405] - Ν - ( - 一 ーべ 一 2— ^ ^ 一 9 ' 9 ) — Ν— (3)
[0406] OS
[0407] ZZS00/68dr/JOd ISO/06 OM ' £ Q Z I ' S 9 S I ' 9 ΐ ' S S I ' 8 9 6 Ζ ^: τ-¹"³^ ^Λ Η I Ι.Λ( [く、 + ： ^ ( 「ι ^一 2 ) — ε ] — ε— ^
[0408] - Ν - (-ir- y - ^ - /^- ^- Z - ( 4： ^ ^ - 9 ' 9 ) - Ν - C Η)
[0409] ε Ϊ mrn '（²H8 =【'ι'ΙΠ)^· (^ω'Η2)Ζε·Ζ-82·Ζ'(^ζΗ8·Ζ 0 z =f ^, HDIZ- 'C^zH2-2=r^,VH2)n- '(^ul,HOS0- -00" ⁱC^zH9- =r'
[0410] 'PPP'HI)S8'9'(^zH S=n'H2)SS'9
[0411] '(²Η '9'^ZH6'SI=广 P'HDS0'9'(^zH9'r²H6'SI=f' P'in)S9'S'(^s'K)
[0412] irS'(^s'H2)SS'S'(^zH9'I'^zH^9=r'PP'H2)90'S'(^zW^r' H2)9S'2
[0413] 'i'H£ S8'0^: Pひ TOdC fflN
[0414] £ Z L ' ΐ Z 0 Ϊ ' ε 9 2 Ϊ ' ε ι
[0415] ' S 9 ^ I ' 8 8 ΐ * 9 0 S ΐ ' 9 6 S ΐ ' 8 9 6 2 ^: ι-^ω3¾ ^Λ H I ミ V [ ^-^ V Π α - ϊ ) — S ] — ε— α
[0416] - Ν - {Λ ( - - - -ί ^- Ζ -Λ (-^ .^ - 9 ' 9 ) - Ν - (3)
[0417] ζ ΐ m^
[0418] (•"'Hi OS - （ΖΗ =f'l'Hl)^V(^zH^Z
[0419] =Π' )0ΐ·ΓΟ«'ΗΙ)66·9-86·9'(^ζΗ8·Ζ= Ρ'ΗΙΜ6·9'(^ζΗ8·0'^ζΗε·Ζ
[0420] 'zH8*0i=f 'PPP^,H098*9^,(^zH2-S=r'i^,H2)SS"9'(^zH9-9^,zH8-SI=f
[0421] ^ ^,Hi) 0-9^,(^zHSTzH8'ST=r'i 'HO^9'5'(s«H2)irS'CsⁱH2) rS
[0422] ' (ZH9 · ϊ ' ZH9 · 9=广 PP ' HS)S0 · S ' (^s ' HS)8T · (^s ' Η6 2 · ΐ : e ( ^ε 。。つ）画
[0423] 9 Z L ' 9 8 Z ' 6 20 ΐ ' 9 9 2 1
[0424] ΐ S I ' 2 I ' 8 8 ΐ ' 90 S ΐ ' 9 6 S I ^: τ-^{ω3 Λ} H I
[0425] ^ V [く、 ÷ ^ ( i a — I ) - £ ] — ε— ^ ·^
[0426] ZZS00/68df/JDd
[0427] ' (ΖΗΐ · =f ' b ' )OS · Γ (^s ' H6)S2 * Γ (ζΗΐ * =Γ^' HS)CO · ΐ ^:■ ( つ Ct。）漏
[0428] ΐ ΐ L
[0429] ' 98 Ζ ' S 9 Ζ ΐ ' 969 ΐ ' 89 6 Ζ · i-^mo¾ Η I ベ ミ ,、 ν ι^ ^^Λ(^ ( ^ ίΐ。3— ε ) - ε ] — ε— ^ τ 0 z
[0430] ― Ν - ( 二 — 一 。 — 2— ^ ー 9 ' 9 ) - Ν - (3)
[0431] 9 ΐ ¾¾ (²Η6·0'²Η 2=Γ'ΡΡ
[0432] 'Ηΐ)98·8'(ζΗΓΓ^ζΗ8· =广 ΡΡ'Ηΐ)09·8'(ω'ΗΙ)ΐ6·Ζ- WZ'(^s'^Jq'Hl)
[0433] 9·^(^ω'Ηε)^·Ζ-8^Ζ'(^ζΗ6·0'^ζΗ0·3'^ζΗ8·9=广 ΡΡΡ'Ηΐ) εΤ(^ζΗ6· ^ST
[0434] -n'HDSSVCs'Jq'HIMO' 0"'H2)S6'9- Ζ8·9'(^ζΗ9·9'^ζΗ6·3ΐ-1"
[0435] ' (ZHS · ΐ ' ΖΗ9 · 9= f ' ΡΡ ' £0 · （ s ' ΐ · Ζ ' (s ' H6) W Τ ^: S ( ^ETOao)ai¾
[0436] ε 8 ζ ' ε ζ ο τ * s 9 ΐ τ ' ε 9 ζ τ
[0437] ' S 9 ε ΐ * 8 S ^ ΐ ' I 6 H ' 6 6 S I * 89 6 S ^: ι-¹"³^ ^Λ Η I ^οτ ； Ι.Λ(^ Λ [ ベ c^^ ー ε ) — ε ] — ε -Λ (-^ ^
[0438] — Ν— (ir- ニ ^一^ 一 Z -Λ (-^ ^一 9 ' 9 ) - l^⁷" ( H)
[0439] (ζΚ·ΐ'^ζΗ8· = 邛' HI)O 's'(^s'^jq
[0440] ^,HT)80-8'(^m'HT)96' -C6- ^<(^UI,H2) - -S -Z^,C^lu,H2)TS- -6^- '(^{lu s} 'HS Z'Z- Z '(s'Jq'HI)00- 0"' )Ζ6·9- 98·9'(^ζΚ·9'^ζΗ6·5ΐ=Γ
[0441] ^P^,HD80-9'(^zH9-T'zH6-ST=r^P'HT)^9-9^,(s'H2)grg«(s'H2) ^*8
[0442] 'pp'HO80"8'(^s,HS)8r2'(^s,H6)½"T^: s io)aWN
[0443] 8 9 ' 9 2 0 1 ' Z S T T
[0444] ZZS00/68df/JOcI Z£IS0/06 OM 1.4Hz),6.06(lH,dt,J=15.9Hz,6.3Hz),6.87(lH,dd,J=8.0Hz,2.7Hz), 6.92ClH,d,J=7.6Hz),7.03(lH,br.s),7.22ClH,t,J=7.8Hz),7.36ClH, ddd,J=7.6Hz,4.9Hz,1.2Hz),7.48-7.57(3H,m),7.66(lH,d,J=1.2Hz), 7.87-7.9KlH,m),8.60(lH,dd,J=5.lHz,1.8Hz),8.85ClH,dd,J=2.7Hz, 1.2Hz)
[0445] 実施例 1 6
[0446] ( E — N - (β , 6一ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル） 一 N一 メチルー 3 — [ 3 — （ 4一 ジル） ベンジ ォキシ] ベンジルァミ ン I R v ^cm"¹ : 2 9 7 2 , 1 5 9 6 , 1 4 9 0 , 1 4 5 8 , 1 3 6 4，
[0447] 1 2 6 6 , 1 1 5 2 , 1 0 2 6 , 7 8 6 ·
[0448] NMR(CDCfi₃)5 :1.24(9H,s),2.18(3H,s),3.04(lH,dd,J=6.5Hz,1.5Hz), 3.47(2H,s),5.14(2H,s),5.64(lH,dt,J=r5.8Hz,1.5Hz),6.08(lH,dt, J=15.9Hz,1.5Hz),6.87-6.93(2H，ra)，7.00(lH，br.s),7.24(lH，t,J= 8.0Hz),7.51-7.54(4H,m).7.59-7.62ClH,m),7.59-7.62ClH,m),8.67 (2H,dd,J=4.5Hz,1.7Hz)
[0449] 実施例 1 7
[0450] (E) - N - ( 6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル） 一 N— メチル— 3 — [ 3 — ( 2—ォキサゾリル） ベンジルォキシ] ベンジルァ ミ ン
[0451] I R : 2 9 7 4 , 1 5 9 0 , 1 4 9 1 , 1 4 5 8 , 1 3 6 5
[0452] 1 2 6 6 , 1 1 5 2 , 1 0 2 6， 7 9 8 , 7 2 9
[0453] N R(CDCi2₃)δ :1.24(9Η， s) , 2.18(3Η , s) , 3.30(2Η， dd , J=6.6Hz , 1 · 5Hz) ,
[0454] 3.46(2H,s),5.12(2H,s),5.63(lH,dd,J=15.8Hz,1.5Hz),6.08(lH,dt, J=15.8Hz,6.6Hz),6.85-6-92(2H₎m),6.99-7.15(lH,m)₎7.22ClH,t,J= ^,HT)6S'Z^,(^ZH - =f ^,i^,HI)SZ- ^,(^s-^jq'HT)S0-Z^,(^zH *Z=r^,P^<HO£6'9
[0455] '0"'Ηΐ)68·948·9'(^ζΗ 9'ζΗ8·5ΐ=ΠΡ'Ηΐ)ΖΟ·9'(^ζ ·ΓζΗ8·ςΐ=
[0456]
[0457] ' (ΖΗ ΐ - =广 b '_H2)os - 2 ' (s ' Η6 2 · ΐ ' (ζΗΐ · ' Ηε)εθ · ΐ : S っ)画
[0458] 6 8 Z ' ^ 6
[0459] Z 0 ΐ ΐ ' S 9 2 ΐ ' Ϊ 6 Η ' 8 9 6 2 ^: τ-^ωο^¾ ^Λ Η I
[0460] ベ J 丄 —ベ [く' * ^ （ n 4 ー s) - ε ] - ε
[0461] - Ν - ( ニ 一 ーべ 。 一 Ζ— ^ ^— 9 ' 9) - Ν - (3)
[0462] 6 τ rnm
[0463] C^s'H086- ^,C^llI'HT)9 ' -^ - ⁱC^ul,HT)^9- ,
[0464] - -09' ^,(^zH9-Z=f' HT)g^- ^,(^UI,Hne^- ^- ^,C^siHO88' '(^zH6-Z
[0465] =Γ¹'Ηΐ)^·Γ(^ω'Ηΐ)20· - 00· Ο"'Η2)ε6·9-98·9'(^ζΗ 9'^ζΗ6·5ΐ=Γ
[0466] 'i *HD80-9'CzHi -T'zH6-5T=r^ *HT)gg-g*Cs'H2)TrS'(s«H2) ^-e
[0467] ' (ZH · ΐ ' ZHS · 9= PP ' HS) 0 · S ' (^S ' HS)6I · S ' (^s Ή6)^2 'ΐ^: S TOdつ） OTN
[0468] S 6 9 * 6 8 Z ' ^ 9 6 ' 9 Z 0 Ϊ
[0469] 2 S ΐ ΐ * S 9 2 ΐ * 8 9 ΐ * 9 6 S ΐ ' 8 9 6 S ： ^{ω3 Λ} Η I ベ [く、 * ^ベ （^fし — S) - £ ] - £ -Λ(-ί ^ — Ν— ί ( - - Ζ -Λ (-^ ^ ^ - 9 ' 9 ) - Ν - (3)
[0470] («•Ή0
[0471] 9ΐ·8-εΐ·8'(^ζΗ2·ΐ'^ζΗ6· ' Ηΐ)ΐΟ·8'(^ζ!Π·"[=【 'Ρ'Ηΐ) ·Ζ'(^ΖΗ
[0472]
[0473] ZZS00/68df/JDd ISO/06 ΟΛ s),7.40- 7.49(2H，m),7.62(lH,dt，J=6.6Hz,2.1Hz)，7.75(lH,br.s)， 7.93ClH,s) 上記で得られた遊離塩基を塩化水素ーメタノ一ルで常法により処理す れば， 塩酸塩， m.p.1 6 0°C(dec.)， が得られる。
[0474] 実施例 2 0
[0475] ) 一 N— （6， 6—ジメチル— 2—ヘプテン— 4—ィニル） — N— プロ ピル— 3— 「3— （5— ^！キサゾリル） ベンジルォキシ] ベンジル ァミ ン
[0476] I R vr^cm-¹ : 296 8 , 1 596 , 1 4 9 1 , 1 45 5 , 1 2 6 3 ,
[0477] 1 1 07 , 954 , 78 9
[0478] 證（CDCfi₃ ) 8 :0.85(3H,t, J=7- 4Hz) , 1.47(2H , sex， J=7.4Hz) , 2.37(2H , t， J =7.4Hz),3.07C2H,dd,J=6.4Hz,1.5Hz),3.53C2H,s),3-53(2H,s),5.10 (2H，s)，5.63(lH，dt,J=15.9Hz,1.5Hz),6.06(lH，dt，J=15.9Hz,6.4Hz)， 6-84-6.89ClH,m),6.92(lH,d,J=7.8Hz),7.02ClH,br.s),7.22(lH,t,J =7.8Hz)，7.38(lH，s)，7.40- 7.49(2H，m)，7.62(lH,dt，J=6.6Hz，2.1Hz)， 7.75ClH,br.s),7.93(lH,s)
[0479] 実施例 2 1
[0480] (E) 一 N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N— メチル一 3 - [3 - ( 4—イ ソォキサゾリル） ベンジルォキシ] ベンジ ルア ミ ン
[0481] I R ^^cm"¹ : 2 9 74 , 1 60 2 , 1 4 9 4， 1 4 5 8， 1 2 66 ,
[0482] 7 5 6
[0483] NMRCCDCfi₃) S :1.24(9H,s),2.19(3H， s)， 3.04(2H， dd， J=6.5Hz， 1 · 4Hz)， 3.48(2H,s)，5.10(2H,s)，5.65(lH，dt，J=15.9Hz，1.4Hz)，6.08(2H，dt, J=15-9Hz,6.5Hz),6.85-6.95C2H,m),7.01(lH_Ibr.s),7.24ClH,t,J= 8.0Hz)，7.38-7.49(3H，m)，7.57(lH,br.s),8.58(lH，s)，8.70(lH,s) 実施例 2 2
[0484] c (E) - N - ( 6 , 6——ジメチリレー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N— メチル一—3— [3— （2—チアゾリル） ベンジルォキシ] ベン—ジルァミ ン
[0485] I R ^^cm"¹ : 2 9 7 2 , 1 5 8 8 , 1 4 9 0 , 1 45 6 , 1 3 6 4 ,
[0486] 1 2 66 , 1 1 4 8， 1 0 2 2 , 7 8 8， 6 9 2 _r。 讀（CDCi2₃ ) δ： 1.19(9Η， s) , 2 · 14(3Η, s) , 2.99(2Η， dd， J=6.6Hz , 1.4Ηζ) ,
[0487] 3.42(2H,s)，5.08(2H,s),5.60(lH，dt,J=15.8Hz，1.4Hz)，6.04(lH，dt, J=15.8Hz,6.6Hz),6.83(lH,dd,J=8.1Hz,1.5Hz),6.87(lH,d,J=8.1Hz), 6.95ClH,d,J=1.5Hz),7.18(lH,t,J=7.8Hz),7.30ClH,d,J=3.3Hz), 7.42(lH,t，J=8.1Hz),7-47(lH,d，J=7.6Hz),7.83(lH，d，J=3.3Hz), ₁₅ 7.87(lH,d,J=7.3Hz),8.01(lH,s)
[0488] 実施例 2 3
[0489] (E) — N— (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） — N— メチル一 3— [3 - ( 4一イ ソチアゾリル） ベンジルォキシ] ベンジル ァミ ン
[0490] ₂。 I R cm-¹ _: 2 9 6 8 , 1 5 9 0 , 1 4 9 1 , 1 45 8 , 1 3 6 5 ,
[0491] 1 2 6 3 , 1 1 5 2 , 1 0 2 6 , 7 80
[0492] 證（CDCG₃ ) S :1.24C9H, s),2.18(3H， s)， 3.03C2H， dd， J=6.5Hz， 1.5Hz)，
[0493] 3.47(2H,s),5.12(2H,s),5.64(lH,dt,J=15-9Hz,1.5Hz),6.07(lH,dt, J=15.9Hz,6.5Hz),6.85- 6.94(2H,n ，7.01(lH，t，J=2.1Hz),7.23(lH, ' ' Ηΐ)ΐ2· '
[0494] 0"8=r^,PPP^,HD98"9'(^zH^-9^,2H6'ST=f ^ 'HO90"9'(^zHgTzH6'9T= r'iP'H0^9-S'Cs'H2)£rg'Cs«H2)^g-£'CzHST2H^-9=f 'PP'HZ)80'S
[0495] 0 Z
[0496] 6 8 ' 9 9 0 Ϊ ' 8 9 2 ΐ
[0497] 8 0 S ΐ ' 8 S ΐ ' 1 6 ΐ ' 90 S ΐ ' 8 962 : Η I
[0498] ベ ； ^ベ [く、 ^ V { ( ( i - ΐ ) — ε ] — ε— て
[0499] - Ν - ( ニ 一 ーべ ^ 一 ^ ^一 9 ' 9) - Ν - (3) g z rnm
[0500] =Γ'Ρ'Ηΐ) ·8'0"'Ηΐ)ΐΓ - 89·Ζ'( 'Ηΐ)69·Ζ- WZ'(««'H2)0S'Z- (²ΗΙ·2=Γ'Ρ'ΗΙ)ε (^ζΗ8·Ζ=Π'Ηΐ)ε2· （^ω'Ηΐ)εο·ζ-οο· '（ ' )
[0501] 06'9-68-9'(2H0TzH8"2^,zH2'8=r'PP 'HD88*9^,(zH2-9'^zH9-ST=f
[0502] 'i 'HO80-9^,(^zHSTzH9-9T=r pⁱHO99-S*(^s,H2)TrS'(s^,HZ)8^-8 '(zHS'I'^zH2'9=r'PP'H2) 0· （^S'HS)6I'2'(^S'H6)^'I: S raC )iIWN 9 9 Z ' 9 8 Z ' S 9 ϊ ΐ ' 9 9 2 ΐ ' 89 S ΐ 6 1 ΐ ' 8 9 ^Λ a I
[0503] ν ^^Λ ^ ν ( η ,、 一 S ) - £ ] - 8 - ^ - Μ - ( ニ 一 一 。 一 Ζ— ^ ! ^、一 9 ' 9) - Ν - (3)
[0504] 'HOBZ*8^,(^zH6T^zH6-9=f ^ ^,HD9g- ^,(^lu,H2)0 * -0i⁷- '(^zH6' =f 乙
[0505] ZZS00/68df/lDd S
[0506] zeiso/06 ΟΛ J=l-4Hz),7-23(lH，t，J=8.0Hz),7-31(lH，t，J=1.4Hz),7-33- 7·53(4Η， m),7.88(lH,t,J=1.4Hz)
[0507] 実施例 2 6
[0508] (E) - N - (6， 6 —ジメチルー 2—ヘプテン一 4 ーィニル） — N— プロ ルー 3— [ 3— （ 1 —イ ミ ダゾリル） ベンジルォキシ] ベンジル ァミ ン
[0509] I R y i^cm-¹： 2.9 6 8 , 1 5 9 9， 1 5 0 6， 1 4 8 8， 1 4 5 5 ,
[0510] 1 3 0 8， 1 2 6 3， 1 1 5 2， 1 0 5 6， 7 8 6 NMR(CDCi2₃ ) δ： 0.85(3H， t , J=7.4Hz) , 1 · 24C9H , s) , 1.47(2H， sex , ]=7.4Hz) , 2.37(2H,t,J=7.4Hz),3.06(2H,dd,J=6.3Hz,1.5Hz),3.53C2H,s),5.13 (2H,s),5.63(lH,dt,J=15.6Hz,1.5Hz),6.05(lH,dt,J=15.6Hz,6.3Hz), 6.84(lH,ddd,J=8.2Hz,3-4Hz,0.8Hz),6-93ClH,d,J=7.6Hz),7.01(lH, br.s),7.21(lH,t,J=1.4Hz)_J7.22(lH,t,J=8.2Hz),7.31ClH,t,J= 1.4Hz), 7.33-7.53(4H,m),7.88(lH,t,J=1.4Hz)
[0511] 実施例 2 7
[0512] (E) - N - ( 6， 6 —ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） - N - メチルー 3 — [3 — （5—ピリ ミ ジル） ベンジルォキシ] ベンジルアミ ン
[0513] I R v ^cm"¹ : 2 9 7 4 , 1 5 8 4 , 1 4 5 5， 1 4 1 9 , 1 2 6 6 ,
[0514] 7 8 6 , 7 5 6
[0515] NMR(CDCi2₃)S :1.24C9H,s),2.19C3H,s),3.04(2H,d,J=6.2Hz),3.47(2H,s), 5.15(2H，s)，5.64(lH，d，J=15.9Hz)，6.07(lH，dt，J=15.9Hz，6.2Hz)， 6.82-6.93C2H,m),7.02(lH,br.s),7-23(lH,t,J=7-5Hz),7-54-7.55 (3H,m),7-67ClH,s),8.96C2H,s),9.22ClH,s) (i"'HI)OS'Z- （^ω'Ηε)9 ·Ζ·
[0516] '(ΖΗ8· Ρ'Ηΐ)ε6·9'(^ζΗ9·ΐ'ζΗ8· ΡΡ'Ηΐ)98·9'(^ζΗΐ·2=Π'Κ)
[0517] S-g^,(^zHS-9^,zH6' T = r^ 'HD02'9^,C^zHgTzH6^,SI = r'iP'HT)S "5
[0518] 0 Z '(^s'HS)2rS'(^s'HS)I9'£'(^s'HS)SS'S'(^zHS'r^zHS'9=r'PP'HS)SrS
[0519] ' (ZH6 · 9= Γ ' b ' HS)9S '（^s ' Η9)9Π ' (^ZH6 · 9= Γ ' ' HS)60 · S ：)）画
[0520] 9 6 9 ' £ Z I ' 6 8 Z ' 0 9 6 ' ^ 0 ΐ
[0521] ' 6 Η ΐ Ό Ζ ΐ I ' ΐ S I ' 9 0 S ΐ ' S 0 9 ΐ ： τ- 。 ^Λ Η I
[0522] ミ
[0523] ^ ν [ ^ ( η α — ι ) — ε ] — ε— （ 二 一 一 べ ^ — 5— ^ ー 9一く、 ^! — 9) -N--ic^ T-N- (H)
[0524] 6 zmmm
[0525] (s'HI) ·8'(³'ΗΙ)Π·8
[0526] '(s-Jq^,Hi)08' ^,(^zH8T^zH8' =f'iP^,HI)W 'C^zH8' =r^^,HOSg'
[0527] '0"'HO6 - W '（^ζΗ6·Ζ=Γ'ι'ΗΪ)^· '(^ω'Ηυ30·Ζ-86·9'(^ζΗ6 =
[0528]
[0529] 'WHI)90'9'(zHS'I'zH6'SI=r'WHl)WS'(^s< ) 'S'(^s'H2)9^S
[0530] '(zHS'T'ZH9'9=f'PP'H2)S0'S'(^s'HS)8I'2'(^s<H6)S 'I^: 5(^oaO)3W
[0531] 6 S ' 9 ΐ Ϊ ' S ΐ Z ΐ
[0532] ' 9 9 Z ΐ * Z ΐ 9 ΐ ' 6 6 9 ΐ ' V L d Z ■ ι-^ω¾¾^Λ H I
[0533] 、ベ Φ
[0534] ^ o ^ - ί - z Γ - ^ · s ' τ ) 一 ε ] - z
[0535] - Ν - ( ^— ーベ ^ 一 2— ^ー 9 ' 9 ) - Ν - (3)
[0536] 8 z umm
[0537] ZZS00/68df/JDd reiso/06 ΟΛ OM
[0538]
[0539] o ( ζ6ε H—.
[0540] S (E )- N-ェチル - N- ( 6 -メ トキシ - 6 -メチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル） - 3 - [3 -(2， 3 -ジヒ ドロ - 4 -チェニル）ベンジルォキシ]ベンジルアミ ン_ I R v f^cm"¹： 1452, 1380, 1365， 1254, 1173, 1149, 1077, 819,
[0541] 777,693
[0542] , NMRCC D Ci2₃)5 ： 1.04C3H, t , J = 7.0Hz) , 1.46(6H,s)， 2-5K2H,q,
[0543] J = 7.0Hz), 3.09-3.18(4H,m), 3.35(3H,s)， 3.35-3.42(2H,m) , 3.54(2H,s), 5.04(2H,s), 5.68(lH，dt,J= 15.7Hz,1.8Hz), 6.16(lH，dt，J = 15.7Hz，6.6Hz), 6.59(lH,t， J= 1.6Hz),
[0544] 6.83-6-89(lH,m), 6.90- 6.95(lH,m)， 6.98-7.04ClH,m) , 7.21 _{i o} (lH,t，J = 7.5Hz)， 7.25- 7.35(3H,m), 7.39- 7.40(lH,_m)
[0545] 実施例 3 3
[0546] (E)- N- (6， 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル）- N-ェチル -3 - [3 - ( 2 , 5 -ジヒ ドロ- 3 -チェニル）ベンジルォキシ]ベンジルァ ミ ン
[0547] I R f ： 2968, 2920, 1587, 1491， 1455, 1365, 1263, 1152,
[0548] 15 777
[0549] NMR(C O CQ₃ 8 ： 1.02(3H， t， J = 7.1Hz) , 1.24(9H，s), 2.49(2H,q，
[0550] J = 7.1Hz), 3.08(2H,dd，J = 6.4Hz,1.5Hz)， 3.53(2H，s)， 3.91- 3.96(2H,m), 4.11- 4.15(2H，m)， 5.06(2H,s)， 5.64ClH,dt, J=15.8Hz,1.5Hz)， 6.05(lH,dt, J= 15.8Hz，6.4Hz)， 6.26GH, 0 quint, J = 2.0Hz), 6.82- 6.87(lH,m), 6.89-6.94(lH,m), 6.99- 7.01(lH,m), 7.21(lH,t,J = 8.0Hz), 7.34- 7.37(3H,m) , 7.47- 7.49(lH,m)
[0551] 実施例 3 4
[0552] (E)- N-( 6， 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル）- N-メチル - 3 - [3 - ( 1 -ピロ リ ジニル）ベンジルォキシ] ベンジルアミ ン
[0553] I R ： 2968, 1608, 1584， 1506, 1491, 1458, 1368, 1266，
[0554] 1152, 768
[0555] NMRCCD Οβ₃)δ ： 1.24C9H,s), し 97- 2.02(4H，m) , 2.18C3H,s),
[0556] 3.03(2H，dd,J = 6.6Hz, 1.5Hz), 3.29-3.3K4H,m), 3.46(2H,s), 5.01(2H,s)， 5.64ClH,dt,J= 15.9Hz, 1.5Hz), 6.08ClH,dt, J = 15.9Hz, 6.5Hz), 6.51(lH，dd,J = 8.3Hz,2.4Hz), 6.62-6.64 (lH,m), 6.72(lH，d，J = 7.4Hz)， 6.85-6.90(2H,m), 6.98(lH，t, J = 2.1Hz)， 7.20- 7.22(2H，m)
[0557] 実施例 3 5
[0558] (E)-N- (6 , 6-ジメチル -2-ヘプテン- 4-ィニル） -N-ェチル -3- [ 5 -（3 -チェ二ル - 2 -チェニルメチルォキシ] ベンジルァミ ン
[0559] I R ： 2968, 2926， 1596, 1446, 1377, 1260， 1017, 852,
[0560] 801， 771
[0561] NMR(CD Cfl₃)S ： 1.04(3H,t,J = 7.0Hz)， 1.24(9H,s), 2.50(2H,q，
[0562] J = 7.0Hz), 3.10ClH,dd,J = 6.3Hz,1.4Hz), 3.54(2H，s), 5.18 (2H,s)， 5.64(lH,dt,J = 15-9Hz,1.4Hz), 6.08(lH，dt， J= 15·9Ηζ, 6.3Hz), 6.86ClH,dd,J = 8.0Hz,2.7Hz), 6.93(lH,d, J = 7.6Hz)， 7.00-7-04C2H,m), 7.07(lH，d， J = 3.6Hz)， 7.22C1H, t, J = 8.0Hz)_! 7.29(lH,dd,J = 5.2Hz,1.2Hz), 7.33(lH，dd, J = 5.2Hz,4.5Hz)， 7.36ClH,dd, J = 4-5Hz,1.2Hz)
[0563] 実施例 36
[0564] (E)- N- (6 , 6 ジメチル— 2 ヘプテン— 4-ィニル） -N メチル— 3 - [2 -(5 -ォキサゾリル）- 4 -ピリ ジルメチルォキシ] ベンジルァミ ン I R v f^cm— ¹ ： 2968, 1620， 1491， 1455, 1365, 1266, 1113, 957， 831, 762
[0565] NMR(C D Ci2₃)5 : 1.24(9H,s), 2.19(3H,s), 3.05(2H,dd, J = 6.5Hz,
[0566] 1.5Hz), 3.48(2H,s), 5.14(2H,s)， 5.65(lH,dt， J= 15.9Hz， 1.5Hz), 6.09(lH，dt,J = 15.9Hz，6.5Hz)， 6.86(lH，ddd， J = 7.9Hz,
[0567] 2.7Hz, 0.9Hz), 6.94ClH,d,J = 7-9Hz), 7.00- 7.01(lH,m), 7.25 (lH,t,J = 7.9Hz), 7.32(lH,dt,J = 5.0Hz，0.8Hz)， 7.73(lH，s)， 7.76- 7.77(lH，m), 7.99(lH，s)， 8.64(lH，dd, J = 5.0Hz，0.8Hz) 実施例 3 7
[0568] (E)- N- (6 ， 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィ二ル）- N-メチル -3 _ [ 4 -（ 5 -ォキサゾリル）- 2 -ピリ ジルメチルォキシ]ベンジルァミ ン
[0569] I R ： 2968, 1617, 1584, 1494, 1455, 1263, 1155， 1113，
[0570] 957
[0571] NMR(C D Ci2₃)S ： 1.24(9H,s)， 2.19(3H,s), 3.04(2H,d, J = 6.5Hz)，
[0572] 3.48(2H,s), 5.24(2H,s)， 5.64(lH,dt， J= 15.9Hz,1.7Hz)， 6.08
[0573] (lH,dt,J = 15.9Hz,6.5Hz), 6.88- 6.95(2H，m)， 7.04-7.05(lH，_m)， 7.19- 7.27(lH,m)， 7.46(lH,dd, J = 5.4Hz,1.5Hz), 7-59(lH,s), 7.79ClH,m), 8.00(lH,s), 8.65(lH,d, J = 6.2Hz)
[0574] 実施例 3 8
[0575] (E )-N-(6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル）- N-メチル- 3— [5 - ( 5 -ォキサゾリル）フルフ リルォキシ 1ベンジルア ミ ン
[0576] I R V ： 2968, 2926, 1458, 1263, 1107, 1020, 963, 789 NMRCC D C<2₃)5 : 1.24(9H，s)， 2.19(3H,s), 3.04(2H,dd, J = 6.5Hz,
[0577] 1.5Hz)， 3.47(2H,s), 5.05(2H,s), 5.65(lH,dt, J= 15.9Hz, 1.5Hz), 6.09(lH,dt,J=15.9Hz,6.5Hz), 6.53ClH,d, J = 3-4Hz), 6.64(lH，d,J = 3.4Hz)， 6.87(lH，ddd， J = 8.1Hz,2.7Hz，0.8Hz)， 6.93(lH,d,J = 8-lHz), 7.00ClH,m), 7-24C1H, t, J = 8. lHz), 7.30(lH，s), 7.86(lH,s)
[0578] 実施例 3 9
[0579] (E)-N-(6 , 6-ジメチル- 2-ヘプテン- 4-ィ ル）一 N—メチル— 3 - [3 - (5 -ォキサゾリ ジレ）— 5—フ リ ソレメ チノレオキ 1 ンジルァミ ン
[0580] I R ： 2968, 1584, 1461, 1269, 1152， 1098， 1041， 1032，
[0581] 891, 831
[0582] NMRCCD Ci2₃)5 : 1.24(9H，s)， 2.20(3H，s), 3.05(2H,dd, J = 6.5Hz,
[0583] 1.4Hz), 3.48(2H,s), 4.97(2H,s), 5.66(lH,dt,J= 15.8Hz, 1.4Hz), 6.09(lH,15.8Hz,6.5Hz), 6.75(lH，d, J = 0.8Hz)， 6.82- 6-88(lH,m)， 6.92(lH,d，J = 7.8Hz), 6-98(lH,br. s)， 7.23C1H, t,J = 7.8Hz), 7.28(lH,s), 7.54(lH，d， J = 0.8Hz), 7.86(lH,s) 実施例 4 0
[0584] (E)- N -（6， 6-ジメチル -2-ヘプテン- 4-ィニル） - N-メチノレ一 3—[2— ( 5 -ォキサゾリル）- 4 -チアゾリルメチルォキ ベンジルアミ ン
[0585] I R cnT¹ ： 2968, 1596， 1491, 1455, 1263, 1158, 1104， 1059,
[0586] 1017， 966, 894
[0587] NMRCC D Ci2₃)5 : 1.19(9H，s), 2.14(3H，s), 3.00(2H,dd， J = 6.6Hz,
[0588] 1.4Hz), 3.43(2H，s)， 5.22(2H，d， J = 0.96Hz), 5.60(lH,dt， J = 15.8Hz, 1.4Hz), 6.03(lH,dt， J= 15.8Hz，6.6Hz), 6.83(lH,ddd, J = 7.6Hz,2.6Hz,0.75Hz), 6.89(lH,d, J = 7.6Hz)， 6.97(lH，m), 7.19(lH，t，J = 7.6Hz)， 7.37ClH,t,J = 0.96Hz), 7.63(lH,s), 7.92(lH,s)
[0589] 実施例 4 1
[0590] (E )— N— (6 , 6 ジメチソレ—2—ヘプテン— 4 ィ ニ レ） -Ν-メ チノレー 3— [ 6— ( 5 -ォキサゾリル）- 2 - リジルメチルォキシ]ベンジルァミン
[0591] I R ： 2968, 1596, 1452, 1365， 1260, 1158, 1107, 804，
[0592] 786
[0593] NMR (C D Cfi₃) 5 ： 1.24(9H,s), 2.18(3H，s), 3.03(2H,dd， J = 6.5Hz,
[0594] 1.4Hz), 3.46(2H,s), 5.25(2H,s), 5.64ClH,dt, J = 15.8Hz, 1.4Hz), 6.07(lH,dt,J = 15.8Hz,6.5Hz), 6.86- 6.91(lH,m)， 6.91- 6.95(lH，m), 7.01- 7.04(lH，m)， 7.23(1H， t， J = 8.0Hz)， 7.51(lH，dd，J = 7.8Hz，0.9Hz), 7.59(lH,dd,J = 7.8Hz,0.9Hz), 7.72(lH,s), 7.80(lH,t,J = 7.8Hz), 7.99(lH,s)
[0595] 実施例 4 2
[0596] ( E )-N -( 6— , 6 -ジメチル -2 -ヘプテン- 4 -ィ二ル）- N-メチル- 3 - [ 5— -（5-ォキサゾリル）- 3-ピリ ジルメチルォキシ〗ベンジルァ ミ ン
[0597] I R ^f^cm-¹ ： 2968, 1590， 1491, 1455, 1266, 1152, 1107, 1026,
[0598] 963， 759
[0599] NMRCC D Cj2₃)5 ： 1.24(9H，s), 2.19(3H，s), 3.05(2H,dd, J = 6.6Hz,
[0600] 1.4Hz), 3.48C2H,s), 5.13(2H,s), 5.65(lH，dt, J= 15.9Hz, 1.4Hz), 6.09(lH，dt，J = 15.9Hz,6.6Hz)， 6.88(lH,dd， J = 7.8Hz, 2.6Hz), 6.94(lH,d，J = 7.8Hz)， 7.01- 7.04(lH，m)， 7.25(lH，t， J = 7.8Hz), 7.49(lH，s), 8.00(lH,s), 8.05ClH,t, J = 2.0Hz), 8.65(lH,d,J = 2.0Hz), 8.90(lH,d, J = 2.0Hz)
[0601] 実施例 4 3 (E)—N—(6， 6-ジメチル -2-ヘプテン- 4-ィニル） -N-メチル -3- [2 - メチノレー 3一（ 1 -ピロ リル）ベンジルォキシ]ベンジルァ ミ ン塩酸塩 m.p. 1 3 7 - 1 3 9 °C
[0602] I R v^cra-¹ ： 2968, 2500, 1599, 1497, 1458, 1332, 1263, 1038,
[0603] 723
[0604] NMRCC D CJ2₃)5 : 1.25(9H,s), 2.18(3H,s)， 2，65(3H，s), 3.48- 3.61ClH,ra), 3.65-3.78(lH，ra)， 3.95-4.08ClH,m), 4.16-4.29 ClH.m), 5.21(2H,s), 5.85ClH,d, J = 15-6Hz), 6.20-6.36(lH，ni)， 6.32C2H,t,J = 2.1Hz), 6.79(2H,t， J = 2.1Hz), 7.04- 7. ΙΚΙΗ,πι), 7.24- 7.30(2H，m), 7.35(lH，t， J = 7.9Hz)， 7.51(lH,t, J = 4.5Hz),
[0605] 7.63ClH,br.s)
[0606] 実施例 44
[0607] (E)-N-(6， 6—ジメチル -2-ヘプテン— 4-ィ二ル）— N-メチル- 3— [6- メチル- 3 -( 1 -ピロ リル）ベンジルォキシ]ベンジルァミ ン
[0608] I R V F^cm-¹ ： 2968, 1590, 1518, 1488, 1455, 1341, 1266, 1026,
[0609] 723
[0610] NMR(CD C )S ： 1.24C9H,s), 2.19(3H,s), 2.39(3H,s)， 3.04C2H, dd,J = 6.5Hz,1.5Hz), 3.48(2H,s), 5.06(2H，s)， 5.65(lH,dt, J=15.9Hz,1.5Hz), 6.08(lH，dt， J = 15.9Hz,6-5Hz) , 6.33(2H,t， J = 2.2Hz), 6,86-6.95(2H,tn), 6.99- 7.02(lH，m) , 7.07(2H,t, J = 2.2Hz), 7.21-7.27(3H,m), 7.50(lH,br.s)
[0611] 実施例 45
[0612] CE)-N-C6， 6 -ジメチル- 2-ヘプテン- 4-ィニル） - Nーメチ レ- 3 -[3 - (4-チアゾリル）ベンジルォキシ]ベンジルァミ ンの製诰 2 -クロ口- 4 -(3 -ト リル）チアゾ一ル 6 0 0 mgを四塩化炭素 8 mfiと 1 , 2 -ジクロロェタン 2 ιηβの混液に溶解し， Ν -ブロモコハク酸ィ ミ ド 5 1 1 mgと過酸化ベンゾィル 3mgを加えて 3時間撹拌還流する。 放冷後 反応液から折出物を濾別し， 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄後溶媒を 減圧留去すると， 4 -(3 -ブロモメチルフヱニル） - 2 -クロ口チアゾール が淡黄色油状物と して得られる。
[0613] 上記で得られたプロモメチル体をジメチルホルムァミ ド 2m£に溶解し， 予め（E )-Ν-(6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル） - N-メチル- 3 - ヒ ドロキシベンジルァミ ン 3 8 8 mgと 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウム 6 8 mgから調製されたフヱノ ラー トのテ トラ ヒ ドロフラン溶液（8mfi)に加え て氷冷下に 1時間， 次いで室温で 2時間撹拌する。 反応液に水とェチル エーテルを加えて分液し， 有機層を分取後無水硫酸ナ ト リ ウムにより乾 燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去し， 残渣をシリカゲルカラムク ロマ 卜グラフ ィ 一 [ヮコ一ゲル C— 20 0 , 8 0g, 溶出溶媒： へキサ ンノ酢酸ェチル =6ノ 1— 4Z1] により精製すると， （Ε)-Ν-(6 , 6 ' メチル -2-ヘプテン- 4-ィニル） -Ν-メチル -3 - [3- (2-クロ口- 4 -チ ァゾリル）ベンジルォキシ]ベンジルァミ ン 3 9 6 mg (収率 5 7 %) が淡 黄色油状物と して得られる。
[0614] 上記で得られたエーテル体 9 2mgを酢酸 0.8πιβに溶解し， 5 7〜
[0615] 6 0 °Cに加温撹拌下， 亜鉛末 4 Onigを一度に加えて 3 0分間撹拌する。 反応液を氷水中にあけ， 炭酸ナ ト リ ウムを加えて PHを 9 .0に調整後， 酢酸ェチルにより抽出する。 抽出液を無水硫酸ナ ト リ ウムにより乾燥後 溶媒を留去し， 残渣を中圧液体ク口マ トグラ フ ィ ー [カラム ： Lobar column, sizeB , L ichroprep S i 6 O F (メルク社製） ， 溶出溶媒 ：へキサン Z酢酸ェチル = 6Z1→3Z1] により精製すれば， 無色油状の 表題化合物 5 2mg (収率 6 0 %) が得られる。
[0616] I R vf^cm-¹： 2968, 1587, 1491, 1455, 1365, 1266， 1026, 789
[0617] NMRCCD Cj2₃)5 : 1.24(9H,s), 2.18(3H，s), 3.03(2H,dd, J = 6.5Hz,
[0618] 1.5Hz), 3.47(2H,s), 5.13(2H，s)， 5.64(lH,dt, J = 15.8Hz,
[0619] 1.5Hz), 6.08(lH，dt，J = 15.8Hz,6.5Hz), 6.86-6.92(2H,m)， 7.00ClH,br.s), 7.22(lH,t, J = 7.8Hz), 7.44- 7.45(lH,ra)， 7.57ClH,d,J = 2.0Hz), 7.64C1H, t, J = 7.7Hz), 7.87-7.91 (lH.m), 8.02(lH,br.s), S.84ClH,d, J = 2.0Hz)
[0620] 原料の 4 -(3 -プロモメチルフェニル）-2-クロロチアゾールに代えて，
[0621] 5 _(3 -トリル）チアゾールより得られる 5 -(3 -ブロモメチルフヱニル）
[0622] - 2 -ブロモチアゾ一ル [ J · Org. Chem., 5_JL 3 3 7 5(1 9 8 6);
[0623] Org. React., 6. 3 8 1 ; Ann., 6 2 8 ( 1 9 8 1 ) 参照] を用い， これを対応する 3-ヒ ドロキシベンジルァミ ン誘導体と縮合後， 実施例 4 5と同様な脱ハロゲン化反応を行なって， 実施例 4 6~4 8の化合物 を得た。
[0624] 実施例 4 6
[0625] CE)-N-C6， 6-ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル） - N -メチメレ- 3—[3 - ( 5 -チア/リ ル）^ジルォキ ]ベン-ジル ミ ン
[0626] I R ： 2974, 1590， 1458， 1266, 873, 789， 693
[0627] NMR(CD CJ2₃)S ： 1.24(9H，s), 2.19(3H,s)， 3.04C2H,dd, J = 6·6Ηζ,
[0628] 1.5Hz)， 3.47(2H,s), 5.10(2H，s), 5-64(lH,dt,J= 15.8Hz, 1.5Hz), 6.08ClH,dt,J=15.8Hz,6.6Hz)_> 6.88(lH,dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz)， 6.92(lH,d,J = 7.8Hz), 7,00(1H， t , J = 1 ,8Hz)， 7.23 (s'Hog 'S'Cs'HOors'cs-jq'Hi)
[0629] 99· ' 0"'HI)SS' - ' ' 0"'ΗΖ)ίΨ'Ζ- ·Ζ'(^ΖΗ8·Ζ=广 3'HI)22 '(^S
[0630] 'HO02" 'C^zH^-Z=rⁱP^,HD26-9'(^zH8T^zH8*Z=f 'ΡΡ'Ηΐ)98·9'(^ζΗ 9
[0631] 'zH6'SI=rWHI)H 9'(^zHS'r^zH6'SI=r'PP'HI)S9-S'(^s< )0rS
[0632] '(3'Η2)ε3·ε'(^ζΗε·ΐ'
[0633] ： 8 αθ) HHN
[0634] XBUl
[0635] ^69 ' 1 'zi 'Z u ' z v v^ ' 06^ ΐ ' mz -：.^ _IBGU ^Λ H I ^^ベ [く、 + ^ベ ( Γι /、 ^一 S ) — ε ] - £ - < α
[0636] 9 X - Ν - ( ニ 一 ーベ 一 2—^^ ^一 9 ' 9 ) - Ν - (3)
[0637] (zH9'0 = r'P'HI)U'8 '(ΖΗ9·0 = Γ 'Ρ*Ηΐ)90·8 '(^S'HDS9'
[0638] '0«'Ηΐ)¾'Ζ- W > '0"' )ΐ - 8 *(ζΗ0·8 = Γ'νΗΐ)8Γ
[0639] (s-Jq^,HI)86*9^,(^zH0'8 = r'P*HI)68'9 '(ΖΗΓ2'^ΖΗΓ8 = Γ'ΡΡ'ΗΙ)
[0640] 28·9 '(ZH0'9'^ZH8-Si = f ΊΡΉΟ20-9 '(ζΗ8· ΐ = Γ'Ρ'Ηΐ)09·5
[0641] '(s'H2)90'9 '(^s<HS)0S"E '(^ΖΗ0'9 = Γ 'Ρ'Η¾ίΌ·ε '(^ζΗ0' = Γ
[0642] 'b'H2)9 S '(^s'H6)6n '(^zH0'Z = f '^HS)96'0 ^: S VO Q 0)H MN
[0643] 221 ' 8
[0644] '隨 '29ΐϊ ' ^fm H '06 'S8ST ' I
[0645] べ ミ ベ [く ' ^ ^ Γι - S；
[0646] - S ] - S -^-^T-N-(^- ― —ベ 。 : - 2— ^ 9 ' 9)-Ν— ( 3)
[0647] L m
[0648] (zH9'0 = f 'Ρ'Ηΐ)9Ζ·8 '(zH9'0 = f 'Ρ'Ηΐ)0ΐ·8 '(^"'111)99
[0649] -S9'Z '(^ω'Ηΐ)93·Ζ- SS'Z f'i'HI)
[0650] G9
[0651] ZZS00/68df/JOd 実施例 49
[0652] CE) — N— （6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 Ν— メチル一 3一 [3— （3—ピロリ—ル） ベンジルォキシ] ベンジルァミ ン の製造
[0653] イソシァノ酢酸メチルエステル 280 £と 1 , 8—ジァザビシクロ
[0654] [5 , 4, 0] ゥンデカー 7—ェン （DBU) 400 ίβをテ トラヒ ドロ フラン 20mfiに加え， 45— 50 °Cの加温撹拌下， （E) — N— (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル） 一N—メチルー 3— （3— ホルミルベンジルォキシ） ベンジルアミ ン 500 のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （5ΐϊώ) を加えて同温度で 5時間撹拌する。 反応液を放冷後酢酸 を加えて中和し， 溶媒を減圧留去後残渣に酢酸ェチルと水を加えて抽出 する。 有機層を分取後無水硫酸マグネシウムにより乾燥し， 乾燥剤を濾 別後溶媒を留去， 次いで， 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー [ヮコ一ゲル C— 200 , 30 , 溶出溶媒：へキサン Ζ醉酸ェチル = 5Z1 ] により精製すると， （Ε) — Ν— (6 , 6—ジメチ レー 2—へ プテン一 4—ィニル） 一 Ν—メチル一 3— [3— (2 ,4—ジメ トキシ カルボ二ルー 3—ピロ リル） ベンジルォキシ] ベンジルァミ ン 1 40^ (収率 20%) が淡黄色油状物として得られる。
[0655] 上記で得られたピロリル体 32 ^を水酸化力リウム 2 と水 6mfiの混 液に加え， 撹拌下に 6時間加熱還流する。 放冷後反応液にェチルエーテ ルを加えて抽出し， 抽 ffi液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後溶媒を 留去する。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー [ヮコ一ゲル C - 200 , 30 ， 溶出溶媒： へキサンノ酢酸ェチル = 1 0/ 1→2 / ) により精製すれば， 淡黄色油状の表題化合物 1 2.4 (収率 5 0%) が得られる。
[0656] I R v ^neat cm"¹： 3440.2972,2928,2872, 1610, 1490, 1454, 1364, 1266, max
[0657] 1034,778
[0658] NMR (C D CJ2₃) δ ： 1.24(9H,s),2.18(3H,s),3.03(2H,dd,J=6.6H2, 1.5Hz)，3.47(2H,s)，5-08(2H,s)，5.64(lH,dt,J=15.8Hz,1.5Hz)，6.09 (lH,dt,J=15.8Hz,6.6Hz),6-54-6.57(lH,m),6.82-6.92(3H,m),6.99 -7.01(lH,m),7.10-7.13(lH,m),7.22(lH,t,J=7.6Hz),7.23-7.28(lH, m),7.35ClH,t,J=7.4Hz),7.49(lH,dt,J=7.4Hz,1.7Hz),7.59-7.61(lH, m),8.20-8-40ClH,br) 実施例 5 0
[0659] (E) - N - ( 6， 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N— メチルー 3— [ 3 - ( 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ベンジ ルォキシ〗 ベンジルァミ ンの製造
[0660] (E) — N— （6 , 6—ジメチルー 2—へブテン一 4—ィニル） 一 N -メチルー 3— (3—メ トキシカルボニルベンジルォキシ） ベンジルァ ミ ン 1 73 nigをエタノール 3 mfiに溶解し， 9 8 %抱水ヒ ドラジン 1 0 0 を加えて 3時間加熱還流する。 反応液を減圧留去後残渣に酢酸ェチル と水を加えて抽出し， 有機層を分取後無水硫酸ナ 卜リゥムにより乾燥す る。 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣の酸ヒ ドラジドをオルトギ酸メ チル 4 tnfiに加えて 8時間還流加熱する。 過剰のオル卜ギ酸メチルエステ ルを減圧留去後， 残渣を酢酸ェチルと水の混液で抽出し， 有機層を分取 後無水硫酸ナ 卜リゥムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を減圧留去 し， 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C一 20 0 , 3 0 ， 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2/ 1 ] 及び中圧 液体クロマ 卜グラフィー [カラム ： Lobar column, size A, Lichroprep Si 60F (メルク社製） ， 溶出溶媒：へキサン Ζ酢酸ェチル = 3 1→ 2/1 ] により精製すれば， 無色油状の表題化合物 1 8Tngf (収率 1 0%) が得られる。
[0661] ₅ I R v cm—¹： 2974 , 1590 , 1491 , 1455 , 1368 , 1266 , 1152 , 960 , 726
[0662] max
[0663] NMR (CD Cfi₃) 8 : 1.24(9H，s),2.19(3H，s)，3.04(lH，dd， J=6.5Hz， l-5Hz),3.47(2H,s)，5-15(2H，s),5.65(lH,dt,J=15.8Hz,1.5Hz),6.08 ClH,dt,J=15.8Hz,6.5Hz),6.85-6.90ClH,m),6.90-6.94(lH,m),7.00 (lH,br.s)，7.24(lH，t,J=7.8Hz)，7.55(lH，t，J=7.6Hz),7.63-7.67(lH, 。 m)，8.05(lH，dt，J=6.3Hz,1.5Hz)，8.18(lH，br.s),8.49(lH，s) 実施例 5 1
[0664] (E) , (E) — N— (6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） —N—メチルー 3— [2— [3— （3—チェニル） フエニル] ェテニル] ベンジルァミン塩酸塩の製造
[0665] 5 (E) — 3— [2 - [3一 （3—チェニル） フエニル] ェテニル] ベ ンジルクロリ ド 95^をジメチルホルムアミ ド 2mfiに溶解し， （E) — N—メチル一 6， 6一ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニルァミ ン塩酸 塩 58^と炭酸カリウム 1 26 を加えて室温で一夜撹拌する。 反応液 を減圧留去し， 残渣にェチルエーテルと水を加えて分液し， 有機層'を分
[0666] 。 取後無水硫酸ナトリウムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー [ヮコ一ゲル C一 2 0 0， 1 59 , 溶出溶媒：へキサン—へキサン Z酢酸ェチル = 1 0/1 ] によ り精製すれば， 表題化合物の遊離塩基 88mg (収率 67%) が無色油状 物として得られる。 (s--iq'H098- ^,(^lIt'HOg - -^- '(zHg- =f 'P'HI)9S '0"'H6)£S'Z- 0 ' 0«'Η2) · - 2ΐ· （ 'zH9'SI=f P
[0667] 'HOQ2-9' ^zH9'ST=r'P'HOS8'9^,(¹"'H2)60- 0^'(^lu'HZ)29-8- g-S
[0668] '0"'Η2)ΙΟ·ε- 86 '（^ω'Ηε)9 ·ΐ- 0 r(^s'H6)Sn : S (^εσοσθ) H1AIN
[0669] X3UI o z
[0670] 669'Z Z'996'8962'9£^ : _t- ^luコ _ισΛΙ ^Λ H I
[0671] a 9 卜 Ζ d'ui
[0672] ^ ； v
[0673] [ ·ττ ^i -or^ - g ) - g ] - 2 ] — £ ー — N—
[0674] ( ニ 一 ー ー ζ— ^ ^ ー g ' g) — N— (H) ' (a)
[0675] z g wm
[0676] 99〜s s rnm ¹ ^^ ^^^ ^
[0677] I gp^ '^ ^ ^m^ 二 — ーベ^ — s聽 ' ニ — 一べ s - 一 9 ' 9ー ー N— (3) H Π α 4 V [ ニ^ τ
[0678] (s-Jq'Hl)6 Z'(^s'^jq'Hl) ·Ζ
[0679]
[0680] '(zHS'Z'^zH6'SI=f Ρ'ΗΙ)Ζ2·9'(^ζΗ6·5Ι=ί"'Ρ'Ηΐ) 8·3'( 'Η2)0Γ - SO' '0«'ί¾Μ9·ε- 9S '(^s'HS)i9T(^s'H6) 'i ·· S θσθ) ΗΙΑΤΝ
[0681] 669 ' ILL ' 996 '^ΐ' I * Z VZ ' 8962 ' ： τ— _TCTU ^rt a I
[0682] ' d 'ui '^凝^ 齄峯 '？ ^a*¹ ^ ¾ ベ —マ
[0683] ^ZS00/68df/13d 乙
[0684] Z£IS0/06 OAV J X Ίί-
[0685] [ ： ( η α。3— ΐ) - £] - Ζ] - S -l^^-N- Υ - ^! - -ί= ^- Ζ -ir^ ^- 9 ' 9) -Ν- (Η) ' (3)
[0686] s s mrn
[0687] oz
[0688] 9r 'C^zH^-9^<zH6'SI=r^P^,HT)0S"9'(^zH2-T^,zH6"ST=r^P'Hl)TZ-9
[0689] '(^S'H2)6S'S'(^S'HS)9S'S'(^ZH2'T'^ZH ·9=广 ΡΡ'Η2 Τ·ε'(^ζΗΐ· f
[0690] ' ^¾ ' H2)9S * 2 ' C^s Ήθ)^ * ΐ * (ζΗΐ * =f ' ί ΉΒ)80 ' ΐ ^: S (^ε^ο σο) ΗΗΝ
[0691] 669
[0692] XBU1
[0693] [ ニ T （ ニ τ·^一 ε) - £ -ζ 一 ε— ( ニ 一 一
[0694] s mrn
[0695] (•"'HDW - ε '0"'H8)TS ' -9ε·Γ(ζΗ · 广 ι'ΗΙ)θε· Ο"'ΙΠ)
[0696] Ζ2· (3'¾)9ΐ·Γ(ζΐ^·9'^ζΗ8·5ΐ=ί·'³Ρ'Ηΐ)π·9'(^ζΗ8·5ΐ=广 Ρ ,Ηΐ)99·9^,(5«Η2)83·ε^,(ζΗ^·9=Γ^,Ρ^,Η2)Π·ε'(^ζΗ2·Ζ=Γ^Ή2)ΐ^·2'(«·
[0697] ' K) S · I - l' · Γ (^s ' Η6)^ ' ΐ * (^ΖΗΖ · =f ' H8)68 * 0 ^: 8 (^D αθ) HMN
[0698] XBUI
[0699] 969' 'S96'S09r90 '8962 : ι-^ _nt3QI L_Ti ^rt H I ( r — —ベ 。 — 2— ^ ^— 9 ' 9) 一 N— (H) ' (3)
[0700] z∑soo/68df/joa ^ , reiso/oe O Ήε) - 8ε· '（ 'Ηε)ςε·ζ - ·ζ'0"'Ηί 9ΐ' - '（^ζΗΓ2=广
[0701]
[0702] '(^s'H2)I9'S'(^s'HS)SS'£'(^zHS'rzHS'9=f'PP'IK)SI'S'(^zH6'9=r
[0703] '^b'HS)9S'S'(^s'H9)9 ·Γ(^ζΗ6·9=ί· Ήε)60·ΐ : S VDa D) 匪
[0704] XBUI
[0705] 0 z
[0706] [ - ^ ^ ( ίΐ α ー I ) - ε ] - ζ ] — ε— （ ニ y - ^ι - ^ ^
[0707] 一 S— ^ ー 9一 + - 9 ) -Ν-Ί^τ-Ν- (3) ' (3)
[0708] L S ΐϊϋ
[0709] 0"'.Ηθ 'ζ-^· (^5<ιπ)05· '0"'Ηε)
[0710] ·Ζ- 8ε· 0"'Ηε ε·Ζ- ^· 0"' )9ΐ·Ζ- 21· （^ζΗ2·2=η'Η2)εΐ· · MN
[0711] XBUl
[0712] εδ 'εθθ'ΐ ΟΓί^ΓΘΟΟΓ^ΓδΟθΐ '9262*8962 ^; t-¹"⁰ ^_θυ ^Λ H I
[0713] ί ^^
[0714] C-ir- ー ーベ 一 Ζ - 9 ' 9 ) - Ν - (3) ' (3)
[0715] 9 s mrn
[0716] 9ΓΖ'(^ΖΗΙ·2=Γ ^,i^,H2 £r ^,C^zHrS-r' H2) S'9'C^zH9-9^,zH6-9T=f
[0717] 4Ρ'ΗΙ)2Γ9'(^ζ ·ΐ'^ζΗ6·5ΐ=Γ Ρ'Ηΐ)Ζ9·3'(⁵'Η2)Ι3·ε'(^ζ ·ΐ
[0718] 'zH9'9=f'PP'HS)8(TS'(^s'H£)S2'S'(^s'H6)^'I : 8 (^εσοσθ) HIMN
[0719] XBIU
[0720] 969 ' S2 ' 9SZ * S96 ' ΐΖΟΓ Ϊ^Γ 9091 ' S09P 8962 ^: t-"^{10 Λ} » I
[0721] ZZS00/68df/JDd ISO/06 OM m),7.50-7.54(2H,m) 実施例 58
[0722] (E) , (E) -N- (6 ,6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2 - [3 - (3—ピリ ジル） フヱニル] ェテニル] ベ■一ン■ ジルァミ -'"ン
[0723] b
[0724] I R v cm—¹： 3016, 2974,1605, 1473, 1365, 1266, 1215,963, 759, 711 m&x
[0725] NMR (CDCfi₃) δ ： 1.07(3H , t , J=7.1Hz) , 1 - 24C9H , s) , 2.55C2H , q, J=7.1Hz)，3.13(lH，dd,J=6.7Hz，1.5Hz)，3.60(2H,s),5.70(lH，dt， J=15.9Hz,1.5Hz),6-10ClH,dt,J=15.9Hz,6.7Hz),7.19(2H,s),7.23- ₀ 7-59(8H,m)，7.71(lH,br.s),7.89- 7.94(lH，m),8-6KlH,dd,J=4.8Hz,
[0726] 1.6Hz),8.89(lH,d,J=1.6Hz) 実施例 59
[0727] (E) , CE) -N- 6 , 6——ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） -N-ェチルー 3— [2— [3 - (5—ォキサゾリル— フエニル] ェテ₅ ニル， ベンジルァミ ン
[0728] Tl⁰ t
[0729] I R V cm"¹： 2968 , 2926 ,1263,1107,960, 798， 756 , 696
[0730] max
[0731] NMR (CD d2₃) δ : 1.07(3H，t，J=7.0Hz),1.24(9H，s)，2.51- 2.58(2H, m),3.12-3.14(2H,m) , 3.58- 3.62C2H,m) , 5.68(1H, d， J=15.7Hz)，6.10
[0732] o 7.94ClH,s) 実施例 60
[0733] CE) , CE) 一 N—ェチル一 N- (6—メ トキシ一 6—メチル - 2 - ヘプテン一 4ーィニル） 一 3— [ 2 - [3— （5—ォキサゾ ル） フエ ニル] ェテニリレ] ベンジノレアミ ン HS0/0一68dr/h>d
[0734]
[0735] -Ν- ( ニ 一 ーべ^ 2— ^ 、一 9 ' 9) -Ν- (3)
[0736] (^ι"Ή9)25· -Ζ2·Ζ'(^1Ι1,Η9)52· - 0· '(^ζΗ9·9^,ζΗ6*5ϊ=Γ '^Ρ'Ηΐ)80*9
[0737] ' (ZHS ' Γ ΖΗ6 · SI=广 IP 'HI)S9 · S ' (^s 'H2)S · ' (^ZHS · 1=广 z_Hg · g=_f ' pp 0 Z 'HZ)S(TS'(s'I^)S6-2'(s'HS)9TT(^s'H6) - ΐ : S ZfOdO) HMN
[0738] XBUI
[0739] 669'^: ^ 'S96'S9S 8S '896Z ^: τ-^{ω0 Λ} H I
[0740] ,、 Λ( 一 N- ( ニ 一 ーべ ^。 一 Z— ^ — 9 ' 9) - N- (3)
[0741] 9 mm
[0742]
[0743] ,^:»'HDT8- *C^zH^-9T=f *P'HT)89- ^,(^UI*HS) g- -6^- 'C^UI,H^8^* ,
[0744] - ΐΓΖ'(^ζΗ ·9ΐ=·'Ρ'Ηΐ)ε2·Ζ'(^ζΗ9·3=ί"'Ρ'Ηΐ) · (^ζΗ0·Γ^ζΗ8·3ΐ=ί·
[0745] 'ιΡ'ΗΪ)0ΐ·9'(^ζΗ9·ΐ'^ζΗ8Ή=ί· '1P'HI)89'S'(^S'H2)2S'S'(^ZH9'I
[0746] • zHO · =r ' ρ Ή2)ο r ε ' (s · η η · 2 * (^s Ή6)^2 · ΐ - s οαο) ΗΗΝ ベ ミ ^ fi 一 ^—
[0747] ^ g) - £] - Z] 一 Z— — N—
[0748] (i - -^ J ^- Z -Λ(-^ ^ ^ - 9 ' 9) -Ν- (3) ' (H) ^s
[0749] ε 9 mm
[0750] 'ΗΙ)ΐ6· ' Ou'HDWZ- Ζ9·Ζ *C^UI,H6)89'Z-T2-Z'C^zH0-9T=r'P'HI)6rZ
[0751] *C2H0-9T=r'P'HO^T- '(^zHg-9^,zH6*ST=r'iP'HT)90'9'(^zHSTzH6"9T
[0752] O
[0753] ZZS00/68dr/JDd ° ^ ISO/06 OM Sdh2、
[0754]
[0755] Ρ
[0756] ルブロミ ドと亜リン酸トリメチルの縮合により合成] 1 9 ^をジメチル ホルムアミ ドに溶解し， 60%油性水素化ナトリゥム 2.6 を加えて 室温で一夜撹拌する。 反応液あ減圧濃縮後， 残渣を分取薄層クロマトグ ラフィ ー [薄層板： Kieseigel 60F₂₅₄, Art. 5715 (メルク社製）， 展開 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z1 ] により精製すれば， 表題化合物
[0757] 1 (収率 5 5%) が淡黄色油状物として得られる。
[0758] I R y^neat cm-¹ ： 2968 , 1602 , 1458 , 1365 , 1266 , 1020 , 960 , 774
[0759] max
[0760] NMR (CDCfi₃) 8 ： 1.16 C3H , t , J=7.0Hz) , 1.24C9H , s) , 2.58-2.68 (2H , m),3.25(2H,d,J=6.8Hz),3.77(2H,s),5.73ClH,d,J=15.9Hz),6.13(lH, dt,J=15.9Hz,6-8Hz),6.25-6-35(2H,m),6-90(lH,d,J=16.4Hz),7.04 (1Η ,d , J=16.4Hz)， 7.32 - 7.52C6H,m) , 7.67(1H， br · s) 原料の （E) -N - (6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） —N—ェチルー 5—ホルミルフルフ リルァミ ンに代えて， それぞれ対応 するホルミル誘導体を用い， 他は実施例 67と同様な反応を行なって， 実施例 6 8及び実施例 6 9の化合物を得た。 実施例 6 8
[0761] (E) , (E) — N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル）
[0762] —N—メチルー 4— [2 - [3 - (3—チェニル） フエニル] ェテニル 1
[0763] ： 2—ピリ ジルメチルァミ ン I R _v cm-¹ ： 2968 , 2868 , 1602 , 1450 , 1266 , 966 , 777
[0764] max
[0765] NMR (C D Cfl₃) 8 ： 1.24(9H,s),2.35(3H_>s),3-20-3.27C2H,m),3.74 -3.79(2H,m),5-72(lH,d,J=15.7Hz),6.18(lH,dt,J=15.7Hz，6.6Hz), 7-19ClH,d,J=16.4Hz),7.19-7.63C9H,m),7.76ClH,m),8.52(lH,d, J=5.3Hz) 実施例 6 9
[0766] (E) ， (E) 一 N— （6.6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N -ェチルー 3— [2— [3— （3—チェニル） フ ヱニル] ェテニル] 一 5—イ ソォキサゾリルメチルァミ ン
[0767] I R v^neat cm—¹： 2968 , 2926 , 1 40 , 1365 , 963 , 852 , 774
[0768] max
[0769] NMR (CDCfi₃) 8 : 0·88(3Η， t， J=7.1Hz),l .25(9H,s),2.53- 2.68(2H, m),3.17-3.28(2H,m),3.81ClH,s),5.7KlH,d,J=15.9Hz),6.08ClH,dt, J=15.9Hz,6.5Hz),6.40- 6.48(lH,m),7.15- 7.25(2H，m),7.38-7.53(5H, m),7.56(lH,dt,J=7.1Hz,2.1Hz),7.73(lH,s) 実施例 7 0
[0770] (E - N - ( 6 , 6—;^メチル二 2—ォクテン二 4—ィニル） 一 N— ェチルー 3— [3— （ 3—チェニル） ベンジルォキシ 1 ベンジルァミ ン の製造
[0771] N—ェチルー 3— [3— （ 3—チェニル） ベンジルォキシ] ベンジル ァミ ン塩酸塩 50 をジメチルホルムァミ ド 1 .5mfiに溶解し， 1 一ブ 口モー 6 , 6—ジメチルー 2—オタテン一 4一イ ン （E体と 2：体の約 4 ： 1の混合物） 3 Οι^と炭酸ナト リ ウム 6 5^を加えて室温で一夜撹拌 する。 反応液を水で希釈後， ェチルエーテルで抽出し， 抽出液を飽和食 塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒 を留去し， 残渣を中圧液体ク口マ トグラフィ 一 [カラム ： Lobar column size A Lichroprep Si 60F (メルク社製） ， 溶出溶媒：へキサンノ酢 酸ェチル = 7/ 1 ] により精製すれば， 無色油状の表題化合物 3 91113 (収率 6 3%) が得られる。
[0772] I R ^neat cm"¹ ： 2968.2926,2800,1584,1491,1458,1260,774
[0773] max NMR (CDCJ2₃) δ ： 0 - 97C3H, t , J=7.3Hz) , 1.00-1 - 10C3H, m) , 1.18C6H, s) , 1.44C2H ,q,J=7.3Hz),2.45-2 - 60(2H, m) , 3.05-3.15(2H , m)， 3.50- 3.60C2H,ra),5.11(2H,s),5.65(lH,d,J=15.9Hz),6.07(lH,dt,
[0774] J=15.9Hz,6.4Hz)，6.85- 6.90(lH，ni),6.90- 6.95(lH，m),7.01-7.06aH， m),7.22(lH,t,J=8.0Hz),7.35-7.45(4H,m),7.47ClH_>dd,J=2.3Hz,1.8 Hz) , 7.55C1H, dt , J=7.0Hz， 1.8Hz)， 7.66-7.69(1H， ni)
[0775] 実施例 7 1
[0776] (E) 一 N— （6 , 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル） -N- メチル一 4—ヒ ドロキシー 3— [ 3— (3—チェニル） ベンジルォキシ] ベンジル^ _ミ ン塩酸瘗
[0777] (E) -N- (6 , 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N -メチル一 3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシメチルォキシベンジルァミ ン 4 と 60%油性水素化ナ ト リ ウム 5^から調製したフヱノラー トの テ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1.5mfi) に， 3— （3—チェニル） ベンジ ルブロ ミ ド 32ι¾のジメチルホルムアミ ド溶液 （l mfl) を加え， 室温で 2時間撹拌する。 反応液にェチルエーテルを加えて不溶の無機塩を濾別 後減圧濃縮し， 残渣を 1 0%塩化水素一メタノール 1 mflとテ トラ ヒ ドロ フラン 1 mfiの混液に溶解して 2時間室温に放置する。 反応液を減圧濃縮 後残渣に 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液とェチルエーテルを加えて抽出 し， 有機層を分取後無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。 乾燥剤を濾 別後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー [ヮコ 一ゲル C— 200 , 5^ , 溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3Z1 ] により精製すれば， 表題化合物の遊離塩基 3 ltng (収率 56%) が無色 油状物として得られる。 上記の遊離塩基を塩化水素—メタノ ール溶液で 処理後ェチルエーテル zィソプロピルエーテルの混液から再結晶すると 表題の塩酸塩， m. p .8 8— 9 0 °C, が得られる。
[0778] I R V cm—¹ ： 2968,1521,1464,1446,1281,777
[0779] max
[0780] NMR (CDCfi₃) δ ： 1.25(3H,s),3.39-3.54(lH,m),3.59-3.74(lH,m), 3.83- 4.00(lH，m)，4.01- 4.20(lH，m),5.3K2H，s)，5.81(lH，d， J=15.6Hz),5.91(lH,br.s),6.21(lH,dt,J=15.6Hz，7.7Hz),6.80(lH，d， J=7.8Hz),6.91(lH,d,J=7.8Hz),7.38- 7.48(4H，m),7.50- 7.55(lH,m), 7.56-7.62(lH,m),7.75(lH,s),7.82(lH,s) 原料化合物の （E) - N - ( 6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4— ィニル） 一 N—メチルー 3—ヒ ドロキシ一 4—メ 卜キシメチルォキシべ ンジルァミ ン及び 又は 3— （3—チェニル） ベンジルブロ ミ ドに代え て， 対応するメ トキシメチルォキシベンジルァミ ン誘導体及び/又は 3 一 （5—ォキサゾリル） ベンジルメタンスルホネー トを用い， 他は実施 例 7 1 と同様な反応を行なって， 実施例 72及び 7 3の化合物を得た。 実施例 72
[0781] ( E ) - N - (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） -N - ェチルー 2—ヒ ドロキシ一 3— [ 3— ( 5—才キサゾリル） ベンジルォ キシベンジノレア J_ン
[0782] I R ^neat cm"¹ ： 2968, 1476,1365, 1245, 1107,1035, 954, 789, 750,693 max
[0783] NMR (CDCi2₃) δ : 1.13(3H，t，J=7.0Hz),1.23(9H，s),2.63(2H,q， J=7.0Hz),3.20C2H,d,J=7-0Hz)_>3.78C2H,s),5.18C2H,s),5.62(lH_Jd, J=15.7Hz),6.08(lH,dt,J=15-7Hz,7.0Hz),6.59-6.64(lH,m),6.67(lH, t,J=8.0Hz),6.84(lH,dd,J=8.0Hz,1.8Hz),7.37(lH,s),7.38-7.50(2H, m),7.60(lH,dt,J=7.0Hz₎1.8Hz),7.77ClH,s),7.9KlH,s) 実施例 7 3
[0784] CE)-N-C6 , 6 -ジメチル -2 -へブテン- 4 -ィニル） -Ν-メチル -4 -ヒ ド ロキシ - 3 - [ 3 - ( 5 -ォキサゾリル）ベンジルォキシ]ベンジル了ミ ン I R ： 2968, 1518, 1461, 1365, 1275, 1200, 1119， 795,
[0785] 759
[0786] NMRCC D Cj2₃)5 ： 1.24(9H,s), 2-19(3H，s)， 2.96-3-12C2H,m),
[0787] 3-44(2H,s), 5J6C2H.S), 5-65ClH,d, J= 16-lHz), 6.08(lH，dt， J=16.1Hz,6.7Hz), 6.80(lH,dt， J = 8.0Hz,1.7Hz), 6.89(111, d， J = 8.0Hz), 7.02ClH.br. s), 7.39(lH,s)， 7.39-7.42(lH,m)， 7.48(lH，t,J = 7.6Hz)， 7-65(lH,dt, J = 7.6Hz,1.6Hz), 7.73
[0788] (lH,s), 7.93(lH，s)
[0789] 実施例 Ί 4
[0790] CE)-N-C6， 6-ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィ二ル）- N-ェチル -3 -[3 - ( 3 -チェニル）ベンジルァミ ノ ]ベンジルァミンの製造
[0791] (E)- N- (6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル） -N-ェチル -3 -ァ ミ ノベンジリレアミ ン 9 Omg及び 3- (3-チェ二ソレ）ベンズアルデヒ ド
[0792] 63mgを無水メタノール 2 ·5πιβに溶解し， モレキュラシ一ブス 3 Αの 存在下， 室温で一夜撹拌する。 反応液からモレキュラシ一ブスを濾別後， 水素化ホウ素ナト リ ウム 1 2.5mgを加え， 室温でさらに 3 0分間撹拌 する。 溶媒を減圧留去後残渣を塩化メチレンと水の混液に溶解し， 有機 層を分取後無水硫酸マグネシゥムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒 を留去し， 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル
[0793] C - 200 , 5g, 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 10//i→5Zl] に より精製すれば， 淡黄色油状の表題化合物 8 Omg (収率 5 5 %) が得ら れる。
[0794] I R v R^cm-¹ ： 2968， 2926, 1608, 1491, 774
[0795] NMR(CD Cfi₃)S : 1.01(3H,t，J = 7.1Hz), 1.24(9H,s), 2.49C2H,q,
[0796] J = 7-lHz), 3.08(2H,dd,J = 6.4Hz, 1.5Hz), 3.48(2H,s), 4.37 (2H，s)， 5.63(lH,dt,J = 15.9Hz,1.5Hz), 6.06(lH，dt , J = 15.9Hz_: 6.4Hz), 6.51- 6.56(lH，m), 6.66-6.69(lH,m) , 7.11(lH，t, J = 8.0Hz), 7.3 lH,dt,J = 7.8Hz,1.7Hz), 7.35- 7.40(3H，m), 7.45(lH，t，J = 2.2Hz), 7.5KlH,dt, J = 7.8Hz,1.7Hz), 7.6K1H, br .s)
[0797] 原料化合物の（E)- N-(6， 6 -ジメ チル -2 -ヘプテン- 4 -ィ二ル）- N - ェチル -3-ァ ミ ノベンジルァ ミ ン及び/ 又は 3 -(3 -チェニル）ベンズァ ルデヒ ドに代えて， それぞれ対応する 3 -アミ ノベンジルァミ ン誘導体 及び Z又は 3-置換べンズアルデヒ ド誘導体を用い， 他は実施例 7 4と 同様な反応を行なって， 実施例 7 5〜実施例 8 0の化合物を得た。
[0798] 実施例 7 5
[0799] (E )— N— (6， 6 -ジメチル- 2 ヘプテン— 4 ィ ニル） -N メチル— 3 - [3 - ( 3 -チェニル）ベンジルァ ミ ノ ]ベンジルァ ミ ン
[0800] I R ： 2968, 1608, 1491, 1458, 1365, 774
[0801] NMR(C D Ci2₃)5 ： 1.24(9H,s)， 2.18(3H,s), 3.02(2H,dd, J = 6.5Hz,
[0802] 1.4Hz), 3.42(2H,s), 4.37(2H，s)， 5.63(lH，dt， J= 15.8Hz， 1.4Hz), 6.07(lH,dt,J=15.8Hz,6.5Hz), 6.52- 6.56(lH,m) , 6.65- 6.68(2H，m), 7.11(lH,t,J = 7.9Hz), 7.30(lH,dt， J = 7.5Hz , 1.4Hz), 7.35- 7.40(3H,m)， 7.45(lH,t,J = 2.1Hz)， 7.51(lH,dt， J = 7-5Hz,1.7Hz), 7.61(lH，br.s) 実施例 16
[0803] CE)-N-(6， 6 -ジメチリレ- 2 -ヘプテン- 4 -ィ二ル）- N-ェチル -3 -[3 -
[0804] Π -ピロ リル）ベンジルァ ミ ノ 1ベンジルァミ ン
[0805] I R ^fn^cm-¹ ： 2968, 1608, 1506, 1338, 1071, 783, 726
[0806] NMR(CD Cfi₃)S ： 1.00C3H,t,J = 7.1Hz), 1.24(9H，s)， 2-47(2H,q,
[0807] J = 7.1Hz), 3.07(2H，dd，J = 6,5Hz，1.5Hz), 3.48(2H，s)， 4.39 (2H，s), 5.62(lH，dt，J=15.8Hz,1.5Hz)， 6.05ClH,dt, J= 15-8Hz, 6.5Hz), 6.33(2H，t，J-2.2Hz)， 6.49- 6.53(lH,ni)， 6.66-6.69 C2H,m), 7.08C2H,t,J==2.2Hz), 7,10ClH,t, J = 8.1Hz), 7.24- 7.32(2H,m), 7.36- 7.42(2H，m)
[0808] 実施例 7 7
[0809] (E)-N-C6， 6-ジメチル- 2-ヘプテン- 4-ィ二ソレ） - N-メチメレ- 3—[3 -
[0810] ( 5 -ォキサゾリル）ベンジルァ ミ ノ ]ベンジソレア ミ ン
[0811] I R ： 2974, 1611, 1506， 1494, 1458, 1107, 954， 696 NMRCC D Cd^d ： 1.20(9H，s), 2.14(3H,s)， 3.05C2H,dd, J = 6.6Hz,
[0812] 1.5Hz), 3.42(2H，s), 4.38(2H,s), 5.59(lH，dt， J= 15.9Hz, 1.5Hz)， 6.03(lH，dt，J = 15.9Hz,6.6Hz), 6.52ClH,dt , J = 8.0Hz, 1.0Hz), 6.67- 6.69(2H,ra)， 7.11(lH,t， J = 8.0Hz), 7.35-7.42 (3H,m), 7.57(lH,dt,J = 7.4Hz,1.6Hz), 7.68(lH,br.s), 7.91 (lH，s)
[0813] 実施例 7 8
[0814] CE )-N-C6 , 6—ジメチル -2 ヘプテン— 4 ィニル） -N-ェチソレ— 3— [3 -
[0815] (5-ォキサゾリル）ベンジルァ ミ ノ ]ベンジルァミ ン
[0816] I R ： 2968, 2926， 1611, 1506, 1494, 1476， 1266, 1107, 954, 789, 759, 696
[0817] NMR(C D C<2₃)S : 1.00(3H，t，J = 7.lHz)， 1.24(9H,s)， 2.48C2H,q,
[0818] J = 7.1Hz), 3.07(2H,dd,J = 6.4Hz,1.5Hz), 3.48(2H,s), 4.38 (2H，s), 5.62(lH,dt,J = 15.9Hz,1.5Hz), 6.05(lH,dt, J = 15.9Hz, 6.4Hz), 6.50- 6.54(lH，m)， 6.67- 6.69(2H，m)， 7.11(lH，t，J= 7.9Hz), 7.36ClH,s), 7.37- 7.44(2H,m), 7.57(lH，dt, J = 7.2Hz， 1.7Hz)，7.68(lH，br.s), 7.91(lH,s)
[0819] 実施例 7 9
[0820] (E) - N-ェチル - N- (6 -メ トキシ- 6 -メチル -2 -ヘプテン- 4-ィニル） - 3 - [ 3 -( 3 -チェニル）ベンジルアミ ノ ]ベンジル了ミ ン
[0821] I R V ^ max 'cm"¹ ： 3412,3100,2980,2932,2818,1608,1491,1473,1365
[0822] NMRCC D C 2₃)5 ： 1.04(3H，t,J = 7.0Hz), 1.46(6H,s), 2.50(2H,q,
[0823] J = 7.0Hz), 3.13(2H，d,J = 6.0Hz)， 3.52(2H，s), 4.37(2H，s)， 5-67(lH,d， J = 16.2Hz), 6.16(lH,dt， J= lS.SHz.e-OHz S.SS- S.S lH.m), 6.66-6.72C2H,m), 7.12C1H, t , J = 7.8Hz) , 7.29- 7.40(4H,m), 7.45C1H, t , J = 2.2Hz) , 7.51(lH,dt， J = 7.5Hz， 2.1Hz), 7.6KlH,br.s)
[0824] 実施例 8 0
[0825] (E )- N- (6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィ二ル）- N-プロ ピル- 2- [3 -（ 3 -チェニル）ベンジルアミ ノ 1 - 4 -ピリ ジルメチルアミ ン
[0826] I R _v ： 2968, 1611， 1569, 1515, 1464, 1368， 1269, 774 NMRCC D CJ2₃)5 ： 0.81(3H,t,J = 7.3Hz), 1.24(9H,s), 1.40(2H,sex,
[0827] J = 7.3Hz), 2.32(2H,t,J = 7.3Hz), 3.03(2H,dd， J = 6.4Hz， 1.4Hz)， 3.42(3H,s), 4.53(2H,s), 5.59(lH，dt， J= 15.9Hz， 1.4Hz), 5.99(lH，dt,J=15.9Hz,6.4Hz)， 6.48(lH，d， J= 1.6Hz), 6.58ClH,dd,J = 5.4Hz,1.6Hz), 7.27- 7.31 (lH，m), 7.34-7.40 C3H,m), 7.45ClH,t,J = 1.8Hz), 7.50(lH,dt,J=7.6Hz, 1.7Hz), 7.59(lH,br.s), 7.96(lH,dt， J = 7.6Hz,1.7Hz)
[0828] 実施例 8 1
[0829] CE)-N-(6， 6 -ジメチル- 2-ヘプテン -4 -ィ二ル）- N-ェチル - 3 - [Ν' -メチル -3 -(3 -チェニル）ベンジルァミ ノ ]ベンジルァミ ンの製造 実施例 7 4で得られた（Ε)- Ν- (6 , 6-ジメチル -2-ヘプテン- 4-ィ 二ル）- Ν-ェチル -3 -[3 -(3 -チェニル）ベンジルァミ ノ ]ベンジルァミ ン 1 0 Omgをァセ トニ ト リル 3mflに溶解し， 3 5 %ホルムアルデヒ ド水 溶液 0.1 rafi及びシァノ水素化ホウ素ナト リ ウム 2 2.7mgを加えて室温 で 3 0分間撹拌する。 反応液を減圧留去後， 残渣を齚酸ェチルと水の混 液に溶解し， 有機層を分取後無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。 乾 燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ — [ヮコ一ゲル C - 2 0 0 , 5g, 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 10Z1→6Z1]により精製すれば， 表題化合物 55mg (収率 53%) 力； 淡黄色結晶性固体， Π1.Ρ- 5 1 - 52 °C , と して得られる。
[0830] I R V ^cm"¹ 2974, 2926, 1605, 1500, 1368, 1218, 762
[0831] NMR(CD Ci2₃)S ： 0.99(3H,t,J = 7.0Hz), 1.23(9H,s), 2.47C2H,q,
[0832] J = 7.0Hz)， 3.02(3H,s), 3.06(lH,dd,J = 6.3Hz,1.4Hz), 3.51 (2H，s)， 4.56(2H,s), 5.61(lH,dt, J = 15.8Hz，1.4Hz)， 6.05C1H, dt，J= 15.8Hz, 6.3Hz), 6.63- 6.71 (2H,m)， 6.78- 6.79(lH,m), 7.12-7.19(2H,m), 7.31- 7.38(3H,m)， 7.41ClH,dd, J = 2.7Hz, 1.5Hz), 7.46-7.49C2H,m) 実施例 8 2
[0833] (E )，（E )- N-( 6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン -4 -ィニル ) -N-ェチル -5 -[2 - [3 - (3 -チェニル）フエニル]ェテニル]- ( 1 , 3 ， 4 -ォキサジァゾ ール - 2 -ィル）メチルア ミ ンの製造
[0834] (E )-N-(6 ， 6 -ジメチル -2 -ヘプテン- 4 -ィ二ル）- N-ェチルグリ シ ルヒ ドラジ ド [(E) - N-ェチル -6， 6 -ジメチル -2 -へブテン- 4 -ィニル ァミ ンと ブロモ酢酸メチルエステルを炭酸水素ナ ト リ ゥムの存在下縮合 し， 次いでこれにヒ ドラジンを作用させて合成] 5 7 mgと炭酸水素ナ ト リ ウム 2 Omgをジォキサン 1 mi2に加え， この中に， 予め 3 - (3 -チェ二 ル）桂皮酸 [ 3 -(3 -チェニル）ベンズアルデヒ ドとマロ ン酸を， ピペリ ジンノピリジンの存在下， 加熱縮合して合成] 5 Omgと塩化チォニル
[0835] 0.3 m£から調製した 3 - ( 3 -チェニル） 桂皮酸ク口 リ ドのジォキサン 溶液 （ 1 mfi) を加え， 室温で 3 0分間撹拌する。 無機塩を濾別後溶媒を 減圧留去し， 残渣をォキシ塩化リ ン 0.8mfiに溶解して 6 5。Cで 1 6時 間加熱撹拌する。 反応液を氷水に注ぎ， 炭酸水素ナ ト リ ウムを加えて中 和後， 酢酸ェチルを加えて抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムに より乾燥後， 溶媒を留去し， 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラ フィ 一 [ヮコ一ゲル c一 2 0 0 , 1 Og, 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチ ル = 3Z1] により精製すれば， 無色油状の表題化合物 3 7 mg (収率 3 6 %) が得られる。
[0836] 1 R v f^cm— ¹ ： 2972, 1648, 1364, 1266, 964, 854, 778
[0837] NMRCC Ό Ο ^ δ ： 1.13(3H，t，J = 7.1Hz)， 1.24(9H,s), 2.65(2H，q,J
[0838] = 7.1Hz), 3.26(2H,dd,J = 6.8Hz,1.5Hz), 3.95(2H,s), 5.73C1H, dt,J=15.9Hz，1.5Hz), 6.07(lH，dt, J= 15.9Hz,6.8Hz)， 7.09(1H， d,J = 16.3Hz), 7.39- 7.50(4H,m), 7-5KlH,dd, J = 3.1Hz,l .7Hz), 7.60(lH,d, J = 16.3Hz), 7.62(lH,dt, J = 7.4Hz,1.8Hz), 7.76 (lH，t， J=1.8Hz)
[0839] 実施例 8 3
[0840] ； CE)-N- (6 , 6-ジメチソレ -2-ヘプテン- 4-ィ二ル）- N-ェチル -3 -[3 -(1 -ピロ リル）ベンゾィルァミ ノ ] ベンジルアミ ンの製造
[0841] CE )— N— (6， 6 -ジメチル— 2—へブテン— 4 -ィニソレ） -N—ェチル— 3—ァ ミ ノベンジルァミ ン 8 3mgと 3-(1 -ピロリル）安息香酸 1 0 Omgを塩化 メチレン 1 mi2とテ トラヒ ドロフラン 2mfiの混液に溶解し， N ,Ν'—ジシ , クロへキシルカルポジイ ミ ド （D C C) 9 2mgを加えて室温で 3時間撹 拌する。 反応液を減圧留去後残渣を塩化メチレンに溶解し， 不溶物を濾 別後， 5%炭酸水素ナトリウム水溶液， 5%塩酸， 飽和食塩水で順次洗 浄する。 無水硫酸ナトリゥムにより乾燥後溶媒を留去し， 残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C一 2 0 0 , 2 0g, 溶 ₅ 出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =10ノ 1→3Z1] によ り精製すれば， 淡 黄色油状の表題化合物 9 8mg (収率 6 1 %) が得られる。
[0842] I R ： 2968, 1653, 1593， 1554， 1503， 1443， 1341, 723 NMRCCD Cfi₃)5 ： 1.05(3H，t,J = 7.1Hz)， 1.23(9H，s), 2-52C2H,q,
[0843] J = 7.1Hz), 3.10C2H,dd,J-6.7Hz,1.6Hz), 3.56(2H,s)， 5.65 _D ClH,dt,J = 15.8Hz,1.6Hz), 6.08(lH,dt， J = 15.8Hz，6.7Hz),
[0844] 6.37(2H,t,J = 2-5Hz), 7.11- 7.15(3H,m)， 7-31(lH，t， J = 7.8Hz)， 7-48- 7-58(3H，_m)， 7.62- 7-70(2H,m)， 7.91- 7.94(2H，m)
[0845] 実施例 8 4
[0846] (E)-N- (6 , 6—ジメチル- 2-ヘプテン— 4-ィニル）一 N—メチル— 3 -[3 -( 1， 3 , 4 -ト リアゾール - 1 -ィル）ベンジルォキシ] ンジルァミ ンの
[0847] 3 - ( 1， 3 , 4 -ト リァゾ一ル- 1 -ィル）安息香酸 ェチルエステル [ J Med. Chem., 5., 3 8 3 ( 1 9 6 2 ) 記載の製法に準じて合成] 4 3 Omgをテ 卜ラ ヒ ドロフラン 2 Omfiとジォキサン 2 Omfiの混液に溶解 し， 水素化アルミニゥムリチウム 1 0 Omgを加えて室温で 2時間撹拌す る。 反応液を減圧濃縮後残渣を酢酸ェチル -水で分配し， 有機層を分取 後無水硫酸ナ ト リ ウムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C - 2 0 0 , 2 0 g, 溶出溶媒： クロ口ホルム メタノール =20 1]により精製して，
[0848] 1 - （ 3 - ヒ ドロキシメチルフエニル） - 1 , 3 , 4 - ト リァゾ一ル
[0849] 2 4 Omg (収率 6 9 %) を得る。
[0850] 上記のアルコール体 2 2 Omgをクロ口ホルム 2 Omfiに溶解し， 塩化チ ォニル 2 mfiを加えて室温で 2時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮後残渣を クロ口ホルム -水で分配し， 有機層を分取後， 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥後 溶媒を減圧留ますると， 1 -(3 -クロロメチルフヱニル） - 1 , 3，4一 ト リァゾ一ル 1 4 3mg (収率 5 9 %) が得られる。
[0851] 上記のク口ロメチル体 3 8mgをジメチルホルムアミ ド 2mfiに溶解し， 予め（E)- N - (6， 6 -ジメチルー 2 -ヘプテン - 4 -ィニル） - N - メチル - 3 - ヒ ドロキシベンジルアミ ン 6 0 mgと 6 0 %油性水素化ナ 卜 リ ウム 1 4 mgから調製されたフヱノ ラー 卜のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 (2mi2) に加えて室温で 5時間撹拌する。 反応液にェチルエーテルと水 を加えて分液し， 有機層を分取後無水硫酸マグネシウムにより乾燥， 次 いで溶媒を減圧留去後残渣を中圧液体ク口マトグラフィ ー [カラム ： Lobar column, size A, L ichroprep S i 60(メノレク社製)， 溶出 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1Ζΐ→1/5] によ り精製すれば， 淡黄色 油状の表題化合物 4 8mg (収率 5 9 %) が得られる。
[0852] I R ： 2968, 1599， 1518, 1491, 1452, 1368， 1269, 1152,
[0853] 1092, 1032, 786， 762
[0854] NMR(C D Cfi₃)5 ： 1.24(9H,s), 2.19(3H,s), 3.03(2H,dd, J = 6.6Hz,
[0855] 1.5Hz), 3.48(2H，s)， 5.15C2H,s), 5.64(lH,dt, J= 15.3Hz, 1.5Hz), 6-05(lH,dt,J = 15.3Hz,6.6Hz), 6.87(lH，ddd， J = 7.8Hz， 2.7Hz, 1.2Hz), 6.93(lH,d,J=7.8Hz), 6.99-7.02ClH,m)., 7.24 QH,t,J = 7.8Hz), 7.35ClH,dt,J = 6.9Hz,2.4Hz), 7.50-7.59 (3H,m), 8.50C2H,s)
[0856] 実施例 8 5
[0857] (E) - N - (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） —N— ェチル— 3— [ 3— ( 3—チェニル） ベンジルチオ] ベンジルァミ ンの
[0858] 3— [3— ( 3—チェニル） ベンジルチオ] ベンズアルデヒ ド 1 0mg をエタノール 1 I ^に溶解し， 水素化ホウ素ナトリウム 1 .8mgを加えて 室温で 3 0分間撹拌する。 溶媒を減圧留去後残渣にェチルエーテルと水 を加えて抽出し， 有機層を分取後無水硫酸マグネシウムにより乾燥する _c 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣を酢酸ェチル 1 m に溶解後， 塩化メ タンスルホニル 4.4mgと トリェチルァミ ン 5.9mgを加えて室温で 1 0 分間撹拌する。 析出した ト リェチルァミ ンの塩酸塩を濾別後溶媒を留去 し， 残渣をジメチルホルムアミ ド 1ι ^に溶解後， （E) — N—ェチルー 6 , 6 -ジメチル— 2—ヘプテン一 4—ィニルァミ ン塩酸塩と炭酸力リ ゥム 1 を加えて室温で一夜撹拌する。 反応液を減圧濃縮後残渣をェ チルエーテルに溶解し， 不溶物を濾別後溶媒を減圧留去する。 残渣を分 取薄層ク口マ トグラフィー [薄層板： Kieselgel 60F₂₅₄ , Art. 5744(メ ルク社製）， 展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5 1 ] によ り精製す れば， 無色油状の表題化合物 7.5mg (収率 5 1 %) が得られる。
[0859] I R ： 1478,1363,1265,844,777
[0860] NMR (C DCfi₃) δ ： 1.00(3H，t，J=7.1Hz)，1.24(9H,s)，2.44(2H，q， J= 7.1Hz),3.03(2H,d,J=6.5Hz),3.49(2H,s),4.15(2H,s)，5.62(lH，d，J= 15.9Hz)，6.04(lH，dt,J=15.9Hz,6.5Hz),7.13- 7.42(8H,m),7.45(lH，t， J=1.7Hz),7.46-7.51(2H,m)
[0861] 実施例 8 6
[0862] (E) - N - ( 6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N— ェチルー 3— [ 2 - [3— (5—チアゾリ ル） フ エニル] ェテニル] ベ ンジルァミ ンの製造
[0863] 3— [2— [3— （5—チアゾリ ル） フ エニル] ェテニル] 安息香酸 メチルエステル [ 3—メ トキシカルポニルベンジルホスホン酸 ジメ チルエステルと 3—プロモベンズアルデヒ ドの縮合によ り得られる，（E) — 3— [ 2 - (3—プロモフヱニル） ェテニル] 安息香酸 メチルエス テルを 5— 卜 リ メチルスタニルチアゾールと縮合して合成 ； Synthesis,
[0864] 757(1986)参照] 1 1 6mgをテ トラヒ ドロフラン 3 に溶解し， 氷冷下， 水素化アルミニゥムリチウム 1 4mgを加えて 3 0分間撹拌する。 反応液 を水に注ぎ， ェチルエーテルを加えて抽出後， 抽出液を無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣を酢酸ェチ ル 3πώと塩化メチレン 3m の混液に溶解後， 塩化メ タ ンスルホニル 3 1 と トリェチルァ ミ ン 7 を加えて室温で 30分間撹拌する。 卜 リェ チルァミン塩酸塩を濾別後溶媒を減圧留去し， 残渣をジメチルホルムァ ミ ド 3m に溶解後， （E) — N—ェチル— 6 , 6—ジメチル— 2—ヘプ テン一 4—ィニルアミ ン塩酸塩 8 lmgと炭酸ナト リ ウム 4 2 mgを加えて 室温で 3時間撹拌する。 反応液を減圧留去後残渣にェチルエーテルと水 を加えて分液し， 有機層を分取後無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣を中圧液体ク ロマ ト グラ フ ィ ー [力 ラム ： Lobar column size A Lic roprep Si 60 メノレク社製) , 溶出 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 8/ 1→6Z 1 ] により精製すれば， 無色油状の表題化合物 6 3mg (収率 3 6 %) が得られる。
[0865] I R V f^ cm-¹： 2968 , 2872 , 1605 , 1458 , 1392 , 1365 , 1266 , 963 , 876 , 795 NMR (C D CJ2₃) 8 ： 1.07(3H,t,J = 7.lHz)，1.24(9H,s),2.54(2H,q，
[0866] J = 7.1Hz),3.11(lH,d,J = 6.7Hz),3.59(2H，s)，5.67(lH,d, J-15.9Hz)，6.11(IH，dt,J = 15.9Hz，6.7Hz)，7.15(2H，s)，7.29-
[0867] 7.57(7H，m)，7-69(lH，dd，J = 3-6Hz,1.7Hz)，8.12(lH,s)，8.77
[0868] ClH.s)
[0869] 実施例 8 7
[0870] C E ) - N - (6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィ ニル） — N - メチルー 3— [3— （3—テ ト ラ ヒ ドロチェニル） ベンジルォキシ] ベ ンジルァ ミ ンの製造
[0871] 3— （3—テ ト ラ ヒ ドロチェニル） ベンジルアルコール 25mgをェチ ルエーテル 5m に溶解し， 塩化メ タ ンスルホニル 1 と ト リ ェチルァ ミ ン 3 を加えて氷冷下 1時間撹拌する。 析出したト リ ェチルァ ミ ン の塩酸塩を濾別後溶媒を留去し， 残渣をジメチルホルムアミ ド に溶 解後， この液を， 予め （E) - N - ( 6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン 一 4—ィニル） 一 N—メチルー 3—ヒ ドロキシベンジルァミ ン 1 0 Omg と 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウム 3 Omgから調製されたフヱ ノ ラー トのジ メチルホルムアミ ド溶液 （ 1 0m_g) に加え， 室温下に 3時間撹拌する。 反応液に水とェチルエーテルを加えて希釈し， 有機層を分取後硫酸マグ ネシゥムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別後溶媒を留去し， 残渣を中圧液 体クロマ トグラ フ ィ ー [カフ厶 ： Lobar column, size A.Lichroprep Si 60 (メルク社製） ， 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル == 2 0Ζ 1→ 1 0 / 1 ] により精製すれば， 無色油状の表題化合物 4 2mg (収率 7 5 %) が得られる。
[0872] I R ？^ cm- ¹ ： 1446 , 1365 , 1272 , 1152 , 1026 , 885 , 786 , 693
[0873] NMR (C D Ci2₃) δ ： 1.24(9H,s), 2.07(lH,ddt,J= 12.2Hz, 10.6Hz,
[0874] 8.5Hz),2.19(3H,s),2.42(lH,dq,J = 12.2Hz,4.6Hz),2.88-3.01 (3H,m),3.04(2H,dd,J = 6.6Hz,1.5Hz)_>3.17(lH,dd,J = 10.2Hz, 6.7Hz)，3.29-3.41(lH,m),3.47(2H，s)，5.04(2H，s)，5.64(lH,dt， J = 15.8Hz,1.5Hz),6.07(lH,dt，J = 15.8Hz,6.6Hz),6.86(lH,ddd, J = 8.2Hz，2.6Hz,1.4Hz),6.91(lH，d， J-7.5Hz),6.99(lH,br s)， 7.19- 7.35(4H,m),7.37(lH，br.s)
[0875] 原料の 3 -(3 -テ トラ ヒ ドロチェニル）ベンジルアルコール及び（E )- N -(6 , 6 -ジメチル - 2 -ヘプテン - 4 -ィニル） -N -メチル -3 -ヒ ドロキ シベンジルァミ ンに代えて， 対応するべンジルアルコール誘導体及び (Ε)-Ν-(6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル） -N-ェチル -3 -ヒ ド ロキシベンジルァミ ンを用い， 他は実施例 8 7 と同様な反応を行なって， 実施例 8 8及び実施例 8 9の化合物を得た。
[0876] 実施例 8 8
[0877] (Ε) - Ν - ( 6 , 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル） -Ν— ェチル一 3— [3— （3 , 4—ジヒ ドロー 2且ーチォピラン一 5—ィル） ベンジジレオキシ] ペンジノレアミ ン
[0878] I R ： 2968 , 2926 , 2866 , 1599 , 1491 , 1455 , 1263 , 777
[0879] NMR (CD Cfi₃) δ ： 1.03(3H,t,J = 7.1Hz),1.24(9H,s),2.14-2.23
[0880] (lH,m)，2.50(2H，q，J = 7.1H_z)，2.46- 2.58(2H，m)，2.88- 2.93 (2H，m)，3.09(2H，d,J = 6.5Hz),3.54(2H，s),5.04(2H，s),5.64 ClH,dt,J=15-9Hz,1.5Hz),6.06ClH,dt,J=15.9Hz,6.5Hz),6.45 ClH,s)_>6.85ClH,dd,J = 8.4Hz,2.0Hz),6.92ClH,d,J = 7.2Hz), 7.00ClH.br s),7.19-7.36(4H,m),7.39(lH,br.s)
[0881] 実施例 8 9
[0882] (E) — N— （ 6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） — N— ェチル一 3 - —[ 3— ( 5， 6—ジヒ ドロー 2 H—チォピラン一— 3—イリレ） ベンジルォキシ] ベンジルァミ ン
[0883] I R ： 3034, 2968, 2926， 1740， 1602, 1491, 1458， 1263
[0884] NMR (CD Cfi₃) S ： 1.04(3H,t,J = 7.1Hz),1.24(9H，s)，2.45- 2.59
[0885] (4H,m),2.77(2H,t，J = 5.7Hz),3.09(2H，d，J = 6.5Hz),3.50(2H,dd， J = 3-9Hz,2.1Hz),3.55(2H,br s)，5.05(2H,s),5.65(lH,d，
[0886] J = 15.9Hz),6.07(lH，dt，J = 15.9Hz，6.5Hz)，6.11-6.17(lH，m)， 6.83-6.89(lH,m),6.92(lH,d,J = 7.5Hz),7.01(lH,br.s),7.19- 7.36(4H，n ，7.40(lH,br.s)
[0887] 実施例 9 0 実施例 1 9の化合物を主薬とする散剤の製造
[0888] 実施例 1 9の化合物 （塩酸塩） 2 5部をェタ ノール及びクロロホルム 各 5 0 0部からなる混液に溶解し， ポリ ビニルピロリ ドン K - 3 0 7 5部を加えて常法により減圧乾固する。 残渣の固形物を微粒状に粉碎 後， 乳糖 2 5 0部， トウモロコシデンプン 1 4 5部及びステアリ ン酸マ グネシゥム 5部を加えて均一に混合し， 5 0 O mg中主薬 2 5 mgを含有す る散剤とする。
[0889] 実施例 9 1
[0890] 実施例 1 9の化合物を主薬とするカプセル剤の製造
[0891] 実施例 1 9の化合物 （塩酸塩） 2 5部をエタノール及びクロロホルム 各 5 0 0部からなる混液に溶解し， ポリ ビニルピロリ ドン K - 3 0 7 2 - 5部及びトウィーン 6 0 2 . 5部を加えて常法により減圧乾固す る。 残渣の固形物を微粒状に粉砕後， 乳糖 5 0部， トウモロコシデンプ ン 4 5部及びステアリン酸マグネシウム 5部を加えて均一に混合し， こ のうち各 2 0 0 mgをゼラチン硬カプセルに充填して， 1 カプセル中， 主 薬 2 5 mgを含有するカプセル剤とする。
[0892] 実施例 9 2
[0893] 実施例 1 9の化合物を主薬とするカプセル剤の製造
[0894] 実施例 1 9の化合物 （塩酸塩） 2 5部を水 1 0 0 0部に懸濁し， β - シクロデキス ト リ ン 1 5 0部を加えて室温で 1 2時間撹拌後， 水
[0895] 1 0 0 0部を追加してさらに室温で 3時間撹拌する。 常法により凍結乾 燥後， 得られた綿状の固形物を軽く粉碎し， 各 7 O mgをゼラチン硬カブ セルに充填して， 1 カプセル中， 主薬 1 O mgを含有するカブセル剤とす る。 以下に参考例を記載し， 上記実施例中で使用された原料化合物の一般 的合成法を説明する。
[0896] 参考例 1
[0897] CE)-N-C6.6—ジメチル— 2—ヘプテン— 4—ィ二ル）— N—メチル -3—ヒ ドロキシベンジルァミ ンの製造
[0898] 3-ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 1 0.0 gと 40 %メチルァミ ン-メタ ノール溶液 9.55gを混じ， その後溶媒を留去して得られたシッ フ塩基 をエタノール 5 Omfiに溶解し， 氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1 0.Ogを加えた後室温で一夜撹拌する。 溶媒を減圧留去し， 残渣に酢 酸ェチルと飽和食塩水を加えて抽出する。 有機層を分取後無水硫酸ナ ト リウムにより乾燥し， 次いで溶媒を留去後， 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C - 1 00 , 1 0 Og, 溶出溶媒：塩化 メチレン Zメタノール =10 1→5 1] により精製して， N-メチル -3 - ヒ ドロキシベンジルァミ ン 8.88g (収率 7 9 %) を淡黄色結晶， m._P. 1 38— 1 40 °C， として得る。
[0899] 上記で得られた N-メチルアミン体 8.88 gと炭酸力リウム 1 8.Og をジメチルホルムアミ ド 3 0mi2に加え， 室温撹拌下， 1 -ブロモ -6 , 6 - ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -イ ン（E体と Z体の約 3 ： 1の混合物） 1 3.Ogのジメチルホルムアミ ド溶液（1 Οιηβ)を加えて室温で一夜撹拌 する。 反応終了後溶媒を留去し， 残渣を酢酸ェチルと飽和食塩水の系に より抽出する。 有機層を分取後無水硫酸マグネシウムにより乾燥し， 乾 燥剤を濾別後溶媒を留去， 次いで残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィ ー [ヮコ一ゲル C- 2 00 , 3 0 Og, 溶出溶媒：へキサン Z酢酸 ェチル = 10Z1] により精製すれば， 淡黄色結晶の表題化合物 7.94s (通算収率 3 9 %) , m.p.76 - 77 °C , が得られる。
[0900] 原料のメチルアミ ン-メタノール溶液に代えてェチルァミ ン又はプロ ピルァミ ンのメ タ ノ ール溶液を用い， また必要に応じて， 1 -ブロモ- 6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン -4 -ィ ンに代えて 1 -プロモ- 6 -メ トキシ- 6-メチル -2-ヘプテン- 4-ィンを用いて上記参考例 1 と同様な反応を 行なうと， （Ε)- Ν-(6， 6 -ジメチル -2 -へブテン -4 -ィニル） -Ν-ェチ ル - 3 -ヒ ドロキシベンジルァミ ン， （ Ε )- Ν - ( 6 , 6 -ジメチル - 2 -ヘプ テン- 4 -ィニル）- Ν-プロ ピル 3 -ヒ ドロキシベンジルアミ ン又は（Ε )- Ν-ェチル - Ν- ( 6-メ トキシ- 6-メチル -2 -ヘプテン- 4-ィ 二ノレ）- 3 -ヒ ドロキシベンジルァミ ン等の実施例 1〜実施例 4 8で用いられた 3 -ヒ ドロキシベンジルァミ ン誘導体が得られる。
[0901] 参考例 2
[0902] 3 -(2 -フ リル）ベンジルクロ リ ドの製造
[0903] 3 -(2 -フ リル）安息香酸ェチルエステル [ J . Chem. Soc.(B),
[0904] 1 97 1 , 23 0 5 ] を無水ェチルエーテル 5mi2に溶解し， 氷冷撹拌下， 水素化アルミニゥム リ チウム 23mgを加えて 4 0分撹拌する。 反応終了 後， 水及びェチルエーテルを加えて抽出し， 常法により後処理を行なえ ば， 3- (2-フリル）ベンジルアルコール 1 7 Omg (収率 8 3 %) が得ら れる。
[0905] 参考例 3
[0906] 3— (】 一ピロ リル）ベンジルメタンスルホネ一 トの 造
[0907] m -ァミ ノ安息香酸ェチルエステル 1 .6 gを氷酢酸 1 0 πιβに溶解し， 2 , 5 -ジメ トキシテ トラ ヒ ドロフラン 1 .3 gを加えて 2時間加熱還流する。 溶媒を留去し， 残渣を酢酸ェチルと水の混液に溶解し， 有機層を分取後 常法により後処理し， 最後にへキサンより再結晶して精製を行なえば， 3- (1 -ピロ リル）安息香酸ェチルエステル 1.7g (収率 82%) が無色 針状晶， m.p. 64-65 °C, として得られる。
[0908] 上記のピロリル体 1.1 gをェチルエーテル 3 Οπιβに溶解し， 氷冷撹拌 下， 水素化アルミニウムリチウム 0.2gを加えて 1時間撹拌する。 反応 液に水とェチルエーテルを加えて抽出し， 常法により後処理を行なった 後， 酢酸ェチルとへキサンの混液から再結晶を行なえば， 3-(1-ピロ リル）ベンジルアルコール 0.8 Og (収率 9 1 %) が無色針状晶， m.p. 66— 68 °C, として得られる。
[0909] ι_η 上記のアルコール体 1 7 Omgを塩化メチレン I OmiZに溶解し， 塩化メ タンスルホニル 1 2 Omgと ト リェチルァミ ン 1 5 Omgを加えて氷冷下に 1時間撹拌する。 反応液を水洗後無水硫酸マグネシウムにより乾燥し， 溶媒を留去すれば， 表題化合物 23 0 mg (収率 92%) が淡黄色の油状 物として得られる。
[0910] 1₅ 参考例 4
[0911] 3 - ( 3 -チェ二ル）ベンジルメタンスルホネー トの製造
[0912] 無水テトラヒ ドロフラン 1 mfiにマグネシウム 7 90 mgを懸濁し， 微量 の 1 , 2 -ジブロモェタンを加えて発泡を確認後， 室温撹拌下， 1.5時 間を要して， 3-ブロモベンズアルデヒ ドジメチルァセタール 5gのテト
[0913] 20 ラ ヒ ドロフラ ン溶液（1 2mfi)を滴下する。 4 5〜55°Cで 30分間撹拌 後， ビス（ジフエニルホスフ イ ノ）エタンニッケル（Π)クロリ ド 8 Omg及 び 3 -ブロモチオフヱンのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液（6 rai2)を加えて室温 で 3時間撹拌する。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え， 不溶 物を濾別後酢酸ェチルを加えて抽出する。 抽出液を常法により処理後， シリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C- 1 0 0， 7 0 g, 溶出溶媒：へキサン 酢酸ヱチル =50 1→10 1] により精製して， 3 -（ 3—チェニル）ベンズアルデヒ ドジメチルァセタール 1 .3 5 g (収率 2 7 %) , m.p.4 5— 4 6 °C， を得る。
[0914] 上記のチェニル体 1 .3 5gを 1規定塩酸 4mfiとテ トラ ヒ ドロフラン 8 mfiの混液に溶解し， 室温で 1時間撹拌後溶媒を減圧留去する。 残渣を酢 酸ヱチルー水の系で抽出し， 常法により後処理を行なうと， 3-(3-チ ェニル）ベンズアルデヒ ド 1 .0 5g (収率 9 6 %) ， m.p.4 4 - 4 5 °C , が得られる。
[0915] 上記のアルデヒ ド体 1 .0 5gをエタノール 1 5ηιβに溶解し， 水素化ホ ゥ素ナ ト リウム 2 5 Omgを加えて室温で 3 0分間撹拌する。 反応液を滅 圧留去後， 残渣を酢酸ェチル -水の系で抽出し， 常法により後処理後， シリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C- 1 0 0 , 2 0 g, 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =5ノ1] により精製して， 3- (3-チ ェニル）ベンジルアルコール 9 6 Omg (収率 8 6 %) ， m.p.8 9 - 9 0 °c， を得る。
[0916] 上記のアルコール体 3 0 Omgを酢酸ェチル 7 mi2に溶解し， 氷冷撹拌下， ト リェチルァミ ン 3 2 0 mgと塩化メタ ンスルホニル 2 7 0 mgの酢酸ェチ ル溶液 （ l ml2) を加えて室温で 3 0分間撹拌する。 折出した塩を濾別後 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液で洗浄し， 無水硫酸マグネシゥ ムにより乾燥後溶媒を減圧留去すれば， 淡黄色粉末の表題化合物が得ら れる。
[0917] 原料の 3 -プロモチォフエンに代えて対応するブロモ置換複素環誘導 体を用い， 他は参考例 4と同様な反応を行なうと， 3- (3-フ リル）ベン ジル誘導体， 3- (2-チェニル）ベンジル誘導体， 3 -(2-ピリ ジル） ベ ンジル誘導体， 3 -( 3 -ビリジル）ベンジル誘導体及び 3 -( 4 -ピリ ジル） ベンジル誘導体が得られる。
[0918] 参考例 5
[0919] 5 -（3 -メチルフェニル）ィ ソォキサゾールの製造
[0920] 3 -ェチニルトルエン 1. 56gをェチルエーテル 2 Omfiに溶解し， ― 70°Cに冷却撹拌下， 1.5M n-ブチルリチウ厶， へキサン溶液 8.5ηι とギ酸ェチル 1.2mi2を加えて同温度で 20分間撹拌する。 反応 液を氷水に注ぎ, 有機層を分取後溶媒を留去すると， 3 -(3-メチルフニ ニル） -2-プロピンアルデヒ ド 90 Omg (収率 47 %) が無色油状物と して得られる。
[0921] 上記のアルデヒ ド 1 30 ragをエタノール 2 Omfiに溶解し， 塩酸ヒ ドロ キシルァミ ン 7 Omgの水溶液 （5 ιηβ) を加えた後溶媒を減圧留去する。 残渣を中圧液体クロマ トグラフィ ー [カラム ： Lobar column, size A, L ichroprep Si 6 0 (メルク社製）， 溶出溶媒：へキサンノ酢酸 ェチル = 10/1] により精製すると， 3- (3-メチルフエ二ル）- 2-プロ ピンアルデヒ ドォキシム 1 22mg (収率 85 %) が淡黄色油状物として 得られる。
[0922] 上記のォキシム体 1 22 mgをエタ ノール 2 Omfiに溶解し， 1規定水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 1滴を加えて 3分間放置後， 1規定塩酸 3滴を加え て反応を終結させる。 溶媒を減圧留去後， 残渣を水とェチルェ一テルの 混液で抽出し， 有機層を分取後溶媒を留去すると， 淡黄色油状の表題化 合物 1 06mg (収率 87 %) が得られる。
[0923] 参考例 6 1 -（3-ヒ ドロキシメチルフェニル）ィ ミダゾ一ルの製造
[0924] 1 -(3 -エ トキシカルボニルフエニル）イ ミ ダゾール [ J - Am. Chem. Soc, 79 , 4 922 ( 1 957 ) 参照] 2 3 0 _mgをェチルエーテル
[0925] 1 0mi2に溶解し， 水素化アルミニゥ厶リチウム 5 Omgを加えて室温で 2 時間撹拌する。 反応液を氷水中に注ぎ， 有機層を分取後無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥し， 乾燥剤を濾別後溶媒を留去， 次いで残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー [ヮコ一ゲル C-2 0 0 , 2 0 g, 溶出 溶媒： クロロホルムノメタノ ール =20 1] により精製すると， 無色油 状の表題化合物 1 6 Omg (収率 92%) が得られる。
[0926] 参考例 7
[0927] 3 -( 2 -ォキサゾリル）ベンジルブロマイ ドの製造
[0928] 2- (3-メチルフ エニル）ォキサゾール [Ang. Chem., Z_5_ 1 6 5 ( 1 6 9 3 )記載の製造法に準じて合成] 20 Omgを四塩化炭素 5 mi2に溶 解し， N-ブロモコハク酸ィ ミ ド 2 3 1 mgと触媒量の過酸化ベンゾィル を加えて 2時間還流撹拌する。 反応終了後不溶物を濾別し， 溶媒を減圧 留去すると表題化合物が得られる。
[0929] 同様な方法により， 3 -(2 _チアゾリル）ベンジルブロ ミ ドが合成でき る。
[0930] 参考例 8
[0931] 3 -( 5 -ォキサゾリル）ベンジルアルコールの製造
[0932] 3 -（ヒ ドロキシメ チル）ベンズアルデヒ ド [イ ソ フタルアルデヒ ドを 当量の水素化ホウ素ナ ト リ ゥムで還元して製造] 4 0 Omg, P-トルエン スルホ二ルメチルイ ソシァニ ド 5 7 4 mg及び炭酸力リ ウム 4 0 6mgをメ タノ ール 1 0mJ2に加え， 撹拌下に 1時間加熱還流する。 反応液を減圧留 去後， 残渣を酢酸ェチルー水の系で抽出し， 常法により後処理後， シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー [ヮコ一ゲル C-200 , 5 0 g, 溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1/1] により精製すると， 白色粉末の 表題化合物 3 75mg (収率 73 %) が得られる。
[0933] 上記のアルコール体を参考例 3と同様な方法によりメシル化すれば， 無色油状の 3-(5-ォキサゾリル）ベンジルメタンスルホネー卜が得られ る。
[0934] 参考例 9
[0935] 3- (4-ィ ソォキサゾリル）ベンジルブ口 ミ ドの製造
[0936] 4- (3-メチルフヱニル）ィ ソォキサゾール [ J . Heterocyclic
[0937] Chen , 5 1 C 1 9 74), J . Chera. Soc, P erkin Π , 1 1 2 1 ( 1 9 7 7 )参照] 1 8 5mgを四塩化炭素 8ηιβに溶解し， Ν-プロモコハ ク酸ィ ミ ド 2 06 mgと触媒量の過酸化ベンゾィルを加えて 3時間還流撹 拌する。 不溶物を濾別後溶媒を留去し， 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一 [ヮコ一ゲル C- 20 0， 3 0 g, 溶出溶媒：へキサン/ 酢酸ェチル = 10Z1 ] により精製すれば， 無色粉末の表題化合物 2 1 0 mg (収率 76 %) が得られる。
[0938] 原料の 4 -(3-メチルフエニル）ィソォキサゾールに代えて， それぞれ，
[0939] 4— (3 -メチルフエニル）イ ソチアゾール [J . prakt. Chem. , 3 ] 8， 507 (1 97 6 )参照〗 ， 5- (3-メチルフエニル）ィソチアゾール [ J . prakt. Chem., 3 1 8 , 507 ( 1 976 )参照] ， 5-（3-メチルフヱ ニル）ピリ ミ ジン [J . Heterocyclic Chem., 1丄， 5 5 ( 1 974); Heterocycles, 1 9 , 1 0 8 0 ( 1 9 8 2 )参照] 又は 1 - (3 -メチルフェ ニル） - 1 , 2， 4 -卜 リアゾ一ル [ J · Org. Chem., 2 1 , 1 0 3 7 (1 9 5 6 ), 特開昭 5 1 - 4 1 7 3号公報参照] を用い， 他は参考例 9 と同様な反応を行なうと， 3- (4-イ ソチアゾリル）ベンジルブロミ ド， 3 - ( 5 -イ ソチアゾリル） ベンジルブロ ミ ド， 3 - ( 5 -ピリ ミ ジル） ベ ンジルブロ ミ ド又は 3 -( 1 ， 2， 4 -ト リァゾール- 1 -ィル）ベンジルブ口 ミ ドが得られる。
[0940] 参考例 1 0
[0941] 3 -C2， 3-ジヒ ドロ- 4-チェニル）ベンジルアルコール及び 3-(2 , 5 - ジヒ ドロ- 3-チェニル）ベンジルァソレコールの製造
[0942] 3-ブロモベンズアルデヒ ドジメチルァセタール 2.3 1 gと金属マグ ネシゥム 0.3 6 gから調製したグリニャール試薬のテ トラ ヒ ドロフラ ン 溶液（ 1 5mfi)に， 氷冷撹拌下， テ トラ ヒ ドロチオフヱン- 3-オンのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液（ 1 0m£)を滴下し， 滴下後室温で 1時間撹拌する。 反応液を氷水にあけ， ェチルエーテルを加えて生成物を抽出後， 常法に より後処理して， 3- (3 -ヒ ドロキシテ トラヒ ドロ- 3-チェニル）ベンズ アルデヒ ドジメチルァセタールの粗製物 1 .2 Og (収率 4 7 %) を得る。 上記のアルコール体 1 .2 0 gをテ トラヒ ドロフラ ン 2 0πιβと 1 0 %塩 酸 3 πιβの混液に溶解し， 室温で 2時間放置後ェチルエーテルと水を加え て希釈し， 有機層を分取する。 溶媒を減圧留去後， 残渣を塩化メチレン 2 0 ηιβに溶解し， 塩化メ タンスルホニル 1 .0 mfiと ト リエチルアミ ン
[0943] 2. Οπιβを加えて氷冷下に 3 0分間撹拌する。 反応液を氷水にあけ， 有 機層を分取後減圧乾固し， 残渣をエタ ノ ール 1 0mi2に溶解後水素化ホウ 素ナ ト リウム 0.2gを加えて室温で 1時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮 後， 残渣にェチルエーテルと水を加えて抽出し， 常法により後処理後， 生成物を中圧液体クロマ トグラフィ ー [Lobar column, sizeB， L ichroprep S i 60 (メルク社製）， 溶出溶媒：へキサン→へキサン Z齚酸ェチル 10 1] により精製分離すれば， 表題の 3 -(2， 3 -ジヒ ド 口- 4-チェニル）ベンジルアルコール 0.45g (収率 50%) と 3- (2 , 5 -ジヒ ドロ- 3 -チェニル） ベンジルアルコール 0.2 0 g (収率 22%) 5 が得られる。
[0944] 参考例 1 1
[0945] 3 - (卜ピロ リ ジニル） ベンジルアルコールの製造
[0946] N -（3-ェ 卜キシカルポニルフエニル）コハク酸ィ ミ ド [m-ァミ ノ安息 香酸ェチルエステルと無水コハク酸を酢酸中で加熱縮合させて合成] t o 0.25 gを無水テ トラヒ ドロフラン 5mflに溶解し， 永冷撹拌下， 水素化 アルミニウムリチウム 0.1 7 gを加えて室温で 30分間， 次いで還流下 に 4時間加熱する。 反応終了後齚酸ェチルと水を加えて分液し， 有機層 を分取後常法により後処理し， 中圧液体クロマ トグラフ ィ ー [Lobar column, size B， L ichroprep S i 6 0 (メメレク社製） ， 溶出溶媒
[0947] ₁₅ ： へキサン Ζ酢酸ェチル -10Z1] により精製すれば， 無色油状の表題 化合物 84mg (収率 47 %) が得られる。
[0948] 上記のアルコール体を参考例 4と同様な方法によりメシル化すれば， 無色油状の 3 - ( 1 -ピロ リ ジニル）ベンジルメタンスルホネー トが得られ る。
[0949] 20 参考例 1 2
[0950] 5 -(3 -チェニル）チェニルメ ルアルコールの製造
[0951] 3-ブロモチオフヱン 5 gを無水ェチルエーテル 35πιβに溶解し， 一 70〜一 6 5 °Cに冷却撹拌下， 1 5 % n-プチルリチウム-へキサン 溶液 1 9 mfi及び塩化ト リ プチルスズ 1 0.5gを加えて同温度で 1時間， 次いで室温で 1時間撹拌する。 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 で洗浄後溶媒を留去し， 残渣を減圧蒸留により精製して， ト リブチル（3 -チェニル）スズ 8 .5g (収率 7 4 %)， b.p. 1 5 0 - 1 5 8 °C/ 2 mmHg, を得る。
[0952] 上記のスズ化合物 1 .1 9gと 5 -プロモチォフエ ン- 2-カルバルデヒ ド 0.5 6 gを トルエン 3 πιβに溶解し， テ トラキス （ ト リ フエニルホスフ ィ ン） パラジウム 2 Omgを加えて還流下に 7時間加熱撹拌する。 反応液を 1 0 %フッ化カ リゥム水溶液， 5 %炭酸力リゥム水溶液で洗い， 溶媒を 留去後， 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー [ヮコ一ゲル
[0953] C-2 0 0 , 5 0 g, 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 10Z1] によ り 精製すると， 5-(3-チェニル）チオフヱン -2-カルバルデヒ ド 0.3 6g (収率 6 3 %)が得られる。
[0954] 上記のアルデヒ ド体 1 4 4mgをテ トラ ヒ ドロフラン 4ml2中で水素化ァ ルミニゥ厶 リチウム 1 5.6mgを加えて還元し， 常法により後処理する と， 無色油状の表題化合物 1 3 4mg (収率 9 2 %) が得られる。
[0955] 参考例 1 3
[0956] 2— (5—ォキサゾリル） — 4一ピリジンメタ ノールの製造
[0957] ピリジン一 2， 4 —ジカルボン酸 ジメチルェステル 1 - 0 7 を トル ェン 2 0mi2に溶解し， 一 8 0〜一 7 0°Cに冷却撹拌下， 1 M水素化ジィ ソブチルアルミニゥム トルエン溶液 6.0 4ηώを 2.5時間を要して滴下 し， 同温度で 1時間撹拌する。 反応液を氷水にあけ， ェチルエーテルを 加えて有機層を分取し， 常法により後処理後， 中圧液体クロマトグラフィ 一 [Lobar column, size B， Lichroprep Si 60 (メルク社製）， 溶出溶 媒：へキサン / 醉酸ェチル ^AZl—SZl] により精製して， 2—ホ ルミルイ ソニコチン酸 メチルエステル 0 -27 （収率 30%) を無 色結晶性粉末として得る。
[0958] 上記のホルミル体 2 03 nigをメ タ ノ一ル 8 mfiに溶解し， ρ - トルエン スルホ二ルメチルイ ソシァニド 240^と炭酸力リウム 1 70^を加え て 1 0分間加熟還流する。 反応液を減圧乾固し， 残渣を塩化メチレン一 水の系で抽出し， 常法により後処理を行なうと， 2— （5—ォキサゾリ. ル） イ ソニコチン酸 メチルエステル 224^ (収率 9 1 %) が淡黄色 粉末として得られる。
[0959] 上記のォキサゾリル体 1 02iD3を無水テ トラ ヒ ドロフラン 2mfiに溶解 し， 氷冷撹拌下， 水素化アルミニウムリチウム 1 4^を加えて同温度で 3 0分間撹拌する。 反応液を氷水に注ぎ， 塩化メチレンを加えて抽出後， 常法により後処理し， シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコーゲ ル C— 20 0， 5.5 ， 溶出溶媒：塩化メチレン Zメタ ノール = 50 Zl— 20Z1 ] により精製すれば， 淡黄色結晶性粉末の表題化合物 49.5τ ^ (収率 5 6%) が得られる。
[0960] 参考例 1 4
[0961] 5— （5—ォキサゾリル） 一 3— ピリ ジンメタノールの製造
[0962] ピリ ジン一 3， 5—ジカルボン酸 ジメチルヱステル 1.67 を無水 テ 卜ラヒ ドロフラン 30 mfiに溶解し， 氷冷撹捽下， 水素化アルミニゥム リチウム 1 621¾を加えて同温度で 3 0分間撹拌する。 反応液を氷水に 注ぎ， ェチルエーテルを加えて抽出後， 常法により後処理して， 粗製の 5—ヒ ドロキシメチルニコチン酸 メチルエステルを得る。 この粗製物 を塩化メチレン 20 mfiに溶解し， クロ口クロム酸ピリジニゥム 2.2^ を加えて室温で一夜撹拌する。 反応液を氷水に注ぎ， 有機層を分取後常 法により後処理し， シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー [ヮコ一ゲル
[0963] C一 200， 8 , 溶出溶媒： クロロホルム Zメタノール = 20/ 1 ] により精製して， 5—ホルミルニコチン酸 メチルエステル 0.3 7 (収率 2 6%) ， m. p .9 6— 9 7 °C， を得る。
[0964] 上記のホルミル体 1 1 を原料に用い， 参考例 1 3と同様なォキサ ゾリル化及び還元反応を行なうと， 無色油状の表題化合物 7 lm (収率 64%) が得られる。
[0965] 原料のピリジン— 3 , 5—ジカルボン酸 ジメチルエステルに代えて， ピリジン— 2 , 6—ジカルボン酸 ジメチルエステルを用い， 他は参考 例 1 4と同様な反応を行なうと， 6— ( 5—才キサゾリル） — 2—ピリ ジンメタ ノールが得られる。
[0966] 参考例 1 5
[0967] 5 - (5—ヒ ドロキシメチル一 2—フ リル） ォキサゾールの製造 5—ホルミルフリルアルコール [特開昭 54 - 1 54 7 5 8号公報参 照] 3 00ni3をメタノール 1 Omfiに溶解し， p— トルエンスルホニルメ チルイソシァニド 502mgと炭酸力リウム 329^を加えて 1時間加熱 還流する。 反応液を減圧留去し， 残渣を水と酢酸ェチルの混液に溶解後， 有機層を分取し， 無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。 乾燥剤を濾別 後溶媒を減圧留去し， 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー [ヮ コーゲル C一 200， 4 5 ， 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3 /2→ / により精製すれば， 表題化合物 260 (収率 66%) が淡黄色結晶性粉末として得られる。
[0968] 参考例 i 6
[0969] 4ーヒ ドロキシメチルー 2— _( 5—ォキサゾリル） チアゾールの製;告 チアゾールー 2， 4ージカルボン酸 ジェチルエステル 1 - 5 をエタ ノール 1 5 mfiに懸濁し， 一 1 0 °Cで水素化ホウ素ナト リ ウム 0 . 1 6 と塩化カルシウム 0 - 5 8 のエタノール溶液 3 mfiを加えた後， 同温度 で 2時間撹拌する。 ァセトンを加えて過剰の還元剤を分解後溶媒を減圧 5 留去し， 残渣に希硫酸を加えて不溶の硫酸カルシウムを濾別する。 濾液 を炭酸力リゥム水溶液により P H 1 0に調整後， クロロホルムを加えて 抽出する。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後減圧乾 固し， 残渣をィソプロピルエーテルにより処理すると， 2—ヒ ドロキシ メチルチアゾールー 4一力ルボン酸 ェチルエステル 0 . 7 8 (収率 _t。 6 4 %) が無色結晶性粉末として得られる。
[0970] 上記のヒ ドロキシメチル体 0 . 7 8 をクロロホルム 4 Ο κιβに溶解し， 活性二酸化マンガン 2 5 を加えて室温で 5日間撹拌する。 沈殿を濾別 後濾液を減圧乾固すれば， 2 —ホルミルチアゾールー 4一力ルボン酸 ェチルエステル 0 . 6 7 （収率 8 7 %) が無色針状結晶として得られ
[0971] _{1 5} る。
[0972] 上記で得られたホルミル体 8 0 ， ρ — トルエンスルホニノレメチルイ ソシアニド 9 1 ^及び炭酸力リウム 6 0 ^を用い， 上記参考例 1 3と同 様な反応を行なって得られた， 2— （5—ォキサゾリル） チアゾ一ルー 4一力ルボン酸 ェチルエステル 6 Ο τ^をエタノール 3 πώに溶解し， こ _{; 0} の液に水素化ホウ素ナトリウム 6 . 6 τ ^と塩化カルシウム 2 A を加え て室温で 1時間撹拌する。 反応液を減圧濃縮後残渣に 1 0 %硫酸を加え， 生じた沈殿を濾別後濾液に炭酸力リゥムを加えて P H 1 0に調整する。 クロロホルムを加えて生成物を抽出し， 抽出液は無水硫酸マグネシウム により乾燥後溶媒を留去し， 残渣を分取用薄層クロマ トグラフィ ー [薄 層板： Kieselgel 60F₂₅₄， Art. 5744 (メルク社製） ， 展開溶媒：へキ サンノ酢酸ェチル = 1ノ 4] により精製すれば， 白色結晶性粉末の表題 化合物 2 Om^ (収率 25%) が得られる。
[0973] 参考例 1 7
[0974] 5 - ( 5 -ヒ ドロキシメチルー 3—フ リル） ォキサゾールの製造 フラン一 3 , 5—ジカルボン酸 ジメチルエステル [J. Chem. Soc.， Perkin 1 , 1 1 3 0 ( 1 97 3) 参照] 4 0 8 ^を無水テ トラ ヒ ドロフ ラン 4mfiに溶解し， 水素化アルミニゥムリチウム 5 9 ^を加えて室温で —夜撹拌する。 反応液を水に注ぎ， 齚酸ェチルを加えて抽出後， 常法に より後処理し， シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー [ヮコ一ゲル C - 2 0 0 , 2 09 , 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 2 1 ] により 精製して， 無色油状の 5—ヒ ドロキシメチルフランー 3—力ルボン酸 メチルエステル 4 4mg( (収率 1 3 % ) を得る。
[0975] 上記のアルコール体 4 4m§ (をクロ口ホルム 2mfiに溶解し， クロ口クロ ム酸ピリジニゥム 6 Omgを加えて室温で一夜撹拌する。 反応液を氷水に 注ぎ， 有機層を分取後常法により後処理し， シリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一 [ヮコ一ゲル C一 20 0 , 2 , 溶出溶媒： へキサン/酢 酸ェチル = 3,1 ] により精製してホルミル体 2 8mg (を得る。 これをメ タノール 2mfiに溶解し， p - トルエンスルホニルメチルイ ソシァニ ド 3 と炭酸力リウム 2 Sinsを加えて 3 0分間還流後， 常法により後処 理し， 5— （5—ォキサゾリル） フラン一 3—カルボン酸 メチルエス テル 3 を得る。 次いでこれをテ トラ ヒ ドロフラン 2mfiに溶解し， 氷 冷下， 水素化アルミニゥムリチウム 6n¾を加えて同温度で 3 0分間撹拌 する。 反応液を氷水に注ぎ， ェチルエーテルを加えて抽出後， 常法によ り後処理すると， 淡黄色油状の表題化合物 22 （収率 48%) が得ら れる。
[0976] 参考例 1 8
[0977] 6ニメチルー 3— （ 1 —ピロリル） ベンジルアルコールの製造
[0978] 5 3—アミノー 6—メチル安息香酸 メチルエステル 1 58^を齚酸 3 miZに溶解し， 2，5—ジメ トキシテトラヒ ドロフラン 1 39 ^を加えて 1時間加熱還流する。 反応液を減圧乾固後， 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ 一 [ヮコ一ゲル C - 200 , 1 0 ， 溶出溶媒：へキ サン/酢酸ェチル = 1 0/1] により精製して， 3— （1一ピロリル） ₁₀ — 6—メチル安息香酸 メチルエステル 1 8 5τπ3(収率 87 %), m. p .
[0979] 56 - 57°C, を得る。
[0980] 上記のピロ リル体 1 8 0n¾をェチルエーテル 2mfiに溶解し， 水素化ァ ルミニゥムリチウム 24ι¾を加えて室温で 3 0分間撹拌する。 反応液に 水とェチルエーテルを加え， 有機層を分取後無水硫酸マグネシゥムによ i s り乾燥し， 乾燥剤を濾別後溶媒を留去すると， 表題化合物 1 5 5ι¾ (収 率定量的） が無色結晶性粉末， m. p .7 0— 7 1 °C， として得られる。 原料の 3—アミ ノー 6—メチル安息香酸 メチルエステルに代えて， 3—アミノー 2—メチル安息香酸 メチルエステルを用い， 他は参考例 1 8と同様な反応を行なうと， 2—メチルー 3— ( 1—ピロリル） ベン 0 ジルアルコールが得られる。
[0981] 参考例 1 9
[0982] (E) -N- (6， 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル） — N -メチルー 3 - (3—ホルミルベンジルォキシ） ベンジルアミ ンの製；告 (E) -N - (6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニリレ） -N ーメチルー 3—ヒ ドロキシベンジルァミ ン 1 5 Omg, 6 0 %油性水素化 ナ ト リウム 2 3.2 mg及びテ トラ ヒ ドロフラン 1 から調製したフエ ノ ラ― ト溶液に， 3—クロロメチルベンズアルデヒ ド 9 0 Bigのジメチルホ ルムアミ ド溶液 を加え室温で一夜撹拌する。 溶媒を減圧留 去後， 残渣を酢酸ェチル-水の系で抽出し， 常法により後処理後， シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C一 2 0 0 , 1 5^ ， 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル- 1 0/ 1→5/ 1 ] により精製する と， 無色油状の表題化合物 8 5mg (収率 3 9 %) が得られる。
[0983] 原料の 3—クロロメチルベンズァルデヒ ドに代えて， 3—プロモメチ ル安息香酸 メチルエステルを用い， 他は参考例 1 9と同様な反応を行 なうと， （E) — N— （6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） — N—メチルー 3— （ 3—メ トキシカルボニルベンジルォキシ） ベンジ ルアミ ンが得られる。
[0984] 参考例 2 0
[0985] (E)- 3- [2- [ 3 -(3 -チェニル）フエニル〗 ェテニル] ベンジルクロ リ ドの製造
[0986] 3 -（3 -チェニル）ベンジルクロ リ ド 2.4 Ogを トルエン 4 Οπιβに溶解 し， ト リフヱニルホスフ ィ ン 3.6 2 gを加えて 5 0時間加熱還流する。 反応液を放冷後， 析出した結晶を濾取して， 3- (3-チェニル）ベンジル 卜 リ フエニルホスホニゥムクロ リ ド 3.6 0 g (収率 6 6 % )を得る。
[0987] 上記のホスホニゥム塩 1 .2 1 gをエタノール 4 5mfiに溶解し， 3-ホ ルミルべンジルアルコール 0.3 5 gとナ ト リ ゥムェ トキシ ド 0.2 7 gを 加えて室温で 2時間撹拌する。 溶媒を減圧留去し， 残渣を酢酸ェチル- 水の系で分配後， 常法により後処理し， シリカゲルカラムクロマ 卜グラ フィー [ヮコ一ゲル c一 300， 1 00 g, 溶出溶媒：へキサンノ齚 酸ェチル = 1 0ゾ1→5ノ1 ] により精製すると， 3- [2- [3- (3- チェニル）フエニル] ェテニノレ] ベンジノレァリレコールの E—体 0.3 4 g (収率 46%)と 2：—体0.34 gが得られる。
[0988] 5 上記で得られた（E)—体アルコール 0.2 Ogをクロロホルム 6mi2に溶 解し， 塩化チォニル 0.1 5πιβとジメチルホルムァミ ド 1滴を加えて室 温で 1時間撹拌する。 反応液を減圧留去後， 残渣をェチルエーテル-水 の系で分配し， 常法により後処理後， シリカゲルカラムクロマトグラフィ — [ヮコ一ゲル C一 1 00 , 20 g, 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチ
[0989] 10 ル = 20Z1 ] により精製すると， 表題化合物 0.1 9g (収率 87%)が 無色結晶性粉末， m.p.79— 8 1 °C, として得られる。
[0990] 原料の 3- (3 -チェニル）ベンジルクロリ ドに代えて， 対応する 3-置 換ベンジルクロリ ド又は同ブロミ ドを用い， 他は参考例 2 0と同様な反 応を行なうと， （E)-3- [2- [3 -（5-ォキサゾリル）フ エニル] ェテ i s ニル] ベンジルクロ リ ド， （E)- 3 - [2_ [3-(5-チアゾリル）フエ二 ル] ェテニル] ベンジルクロ リ ド及び（E)— 3 - [2— [3— (1—イ ミ ダゾ リル）フヱニル] ェテニル] ベンジルクロ リ ドが得られる。
[0991] 参考例 2 1
[0992] CE)-3 - [2- [3-(1 _ピロリル）フエニル] ェテニル] ベンジルァル 20 三— の製
[0993] 3 -（ジメ トキシメチル）ベンジルト リ フエニルホスホニゥムブロ ミ ド [3-ヒ ドロキシメチルベンズアルデヒ ドを三臭化リンでブロム化後 p -トルエンスルホン酸存在下， 無水メタノ ール中でァセタール化し， 次いでトリフヱニルホスフィ ンと反応させて合成] 56 Omgと 3- (1 - ピ口 リル）ベンズアルデヒ ド [ 3 - ( 1 -ピロ リル）ベンジルアルコールを クロ口ホルム中， クロ口ク ロム酸ピリ ジニゥムによ り酸化して合成] 1 8 0 mgをメタ ノール 2 0 πιβに溶解し， ナ ト リ ウムメ トキシ ド 1 1 0 mg を加えて室温で 3時間撹拌する。 反応液を減圧留去し， 残渣に酢酸ェチ ル-水を加えて抽出後， 常法により後処理し， 中圧液体クロマ トグラ フィ 一 [Lobar column size B L ichroprep S i 6 0、メリレク社製リ, 溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1 0ノ 1 ] により精製して， 3 - [2 - [ 3 - ( 1 -ピロ リル）フエニル] ェテニル] ベンズアルデヒ ドジメチル ァセタールの E-体 1 3 5rag(4 2 %)と Z-体 1 2 7mgを得る。
[0994] 上記の（E)-体ァセタール 1 3 5mgをテ トラ ヒ ドロフラ ン 5mfiと 2規 定塩酸 5 πιβの混液に溶解し， 3時間室温で撹拌後溶媒を減圧留去する。 残渣を常法により後処理後， 得られたホルミ ル体をエタ ノ ール 1 Omfiに 溶解し， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 4 Omgを加えて室温で 3 0分間撹拌す る。 反応液を減圧濃縮後， 残渣を酢酸ェチル -水の系で分配し， 常法に よ り後処理後， シリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C - 1 0 0 , 2 0g, 溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 5Z 1 ] により 精製すると， 表題化合物 7 8mg (収率 6 7 %)が無色結晶性粉末， m. p . 1 0 8— 1 1 0 °C， と して得られる。
[0995] 原料の 3- ( 1 -ピロ リル）ベンズアルデヒ ドに代えて， 3- (3-ピリ ジ ル）ベンズアルデヒ ドを甩い， 他は参考例 2 1 と同様な反応を行なうと， (E)-3 - [ 2 - [ 3 -(3 -ピリ ジル）フヱニル] ェテニル] ベンジルアル コールが得られる。
[0996] 参考例 2 2
[0997] 3- [ 2 - [ 3 -( 3 -チェニル）フエニル] ェチル] ベンジルアルコールの (Z)- 3— [2— [ 3 -(3 チェニル）フエニル] ェテニル] ベンジルァ ルコール 8 1 mgをエタ ノ ール 3mfiに溶解し， 1 0%パラ ジウム-炭素 1 5mgの存在下， 常温常圧で 1 5時間接触還元する。 触媒を濾別後溶媒 を留去すれば， 無色油状の表題化合物が定量的収率で得られる。
[0998] 原料の（Z)- 3- [2- [3- (3-チェニル）フ ヱニル】 ェテニル] ベン ジルアルコールに代えて、 （Z)-3- [2 - [3-(1 -ピロ リル）フヱニル] ェテニル] ベンジルアルコール又は（z)-3- [2 - [3- (3-ピリ ジル） フエニル] ェテニル] ベンジルアルコールを用い， 他は参考例 22と同 様な還元を行なうと， 3- [2- [3-(1 -ピロリル）フヱニル] ェチル] ベンジルアルコール及び 3- [2- [ 3 -(3 -ピリ ジル）フヱニル] ェチル] ベンジルアルコールが得られる。
[0999] 参考例 23
[1000] CE)-N-C6 , 6-ジメチル- 2-ヘプテン- 4-ィ 二ル）- N-ェチル -5 -ホル ミ ルフノレフ リ ジレア ミ ンの製造
[1001] 5 -ヒ ドロキシメチルフルフラール 1 0 0 mgを無水ェチルエーテル 2 mfiに溶解し， 氷冷撹拌下三臭化リ ン 3 0 βのェチルエーテル溶液（ 1 _mfi) を加えて同瘟度で 1 0分間撹拌する。 反応液を飽和炭酸水素ナト リ ウム 水溶液で洗浄後， （E)-N-ェチル - 6 , 6-ジメチル- 2-ヘプテン- 4-ィ ニルァミ ン塩酸塩 1 83mg, 炭酸力 リ ウム 1 36mg及びジメチルホルム アミ ド 3ιηβを加えて室温で一夜撹拌する。 反応液を滅圧留去後， 残渣を ェチルエーテル-水の系で分配し， 常法により後処理後， シリカゲル力 ラムク ロマ ト グラフ ィ ーにより精製すると， 淡黄色油状の表題化合物 1 3 2 rag (収率 5 3%)が得られる。 参考例 2 4
[1002] ( E )— N -（ 6， 6—ジ-メチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル）- N-メチル - 4 -ホ レ ミル- 2 -ピリ ジルメチルアミ ンの製造
[1003] (Ε)_Ν-(6 , 6-ジメチル- 2-ヘプテン- 4-ィニル） メチル -4-ェ トキシカルボニル - 2 -ピリ ジルメチルアミ ン [ 4 -ェ トキシカルポ二ル- 2 -ピリ ジンメタ ノールを P—トルエンスルホニルクロ リ ドと ト リェチル ァミ ンによ り トシル化後， （E)-N-メチル -6， 6-ジメチル- 2-ヘプテ ン -4-ィ二 Jレアミンと縮合させて合成] 1 6 Omgを トルエン 2mfiに溶解 し、 一 75〜一 70。Cに冷却撹拌下， 1 M水素化ジイ ソブチルアルミ 二 ゥム-トルエン溶液 0.5 6 πιβを加えて同温度で 4 0分間撹拌する。 反応 液を氷水に注ぎ， ェチルエーテルを加えて分液後， 有機層を常法により 後処理し， 中圧液体クロマ トグラ フ ィ ー [Lobar column size A L ichroprep Si 60 (メルク社製）， 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ヱチ ル = 4Z 1 ] により精製すると、 淡黄色油状の表題化合物 1 5mg (収率 1 1 %)が得られる。
[1004] 原料の（E)- N- (6， 6-ジメチル -2-ヘプテン- 4-ィニル） -N-メチル -4 -エ トキシカルボニル- 2 -ピリ ジルメチルアミ ンに代えて， （E)- N- (6 , 6 -ジメチル- 2 -へプテン- 4 -ィ二ル）- N-ェチル -3 -ェ トキシカル ポニル -5-ィ ソォキサゾリルメチルァミ ン [5-メチルイ ソオギサゾ一 ル- 3-カルボン酸ェチルエステルを N -プロモコハク酸ィ ミ ドによ り ブ 口ム化後， （E)-N-ヱチル- 6， 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニルァ ミ ンと縮合させて合成] を用い， 他は参考例 2 4と同様な反応を行なう と， （E )- N- (6 , 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン- 4 -ィニル） - N-ェチソレ- 3 - ホルミル- 5 -ィ ソォキサゾリルア ミ ンが得られる。 参考例 25
[1005] (E) - N- (6 , fi -ジメチル- 2-ヘプテン- 4-ィ二ル）- N-メチノレ- 3-ヒ ド 口キシ- 4 -メ トキシメチルォキシベンジルァミ ンの製造
[1006] 3， 4-ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 3gと 60 %油性水素化ナ ト リ ゥム 0 -87gをテ トラヒ ドロフラン 1 3 m£に懸濁し， メ トキシメチルク ロ リ ド 3.3mfiのジメチルホルムアミ ド溶液（ 1 Omi2)を加えて室温で 1 時間撹拌する。 反応液を滅圧留去後， 残渣を酢酸ェチル-水の系で分配 し， 有機層を常法により後処理後， シリ カゲルカラムクロマトグラフィ 一 [ヮコ一ゲル C— 2 00 , 1 5 Og, 溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェ チル == 4 / 1 ] により精製して， 3-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシメチルォ キシベンズアルデヒ ド 1.78g (収率 45%)を得る。
[1007] 上記のメ トキシメチルォキシ体 36 Omgを 40 %メチルァミ ン-メタ ノール溶液 6 mfiに溶解し， 水素化ホウ素ナ トリウム 1 5 lmgを加えて室 温で 1時間撹拌する。 反応液を減圧留去後， 残渣を齚酸ェチル -水の系 で分配し， 有機層を分取後溶媒を留去する。 残渣をジメチルホルムアミ ド 1 Omfiに溶解し， 1 -ブロモ -6，6-ジメチル- 2-ヘプテン- 4-イ ン（E 体： Z体 3 ： 1の混合物） 36 1 mgと炭酸力リウム 276mgを加えて 室温で一夜撹拌する。 反応液を減圧.濃縮後， 残渣をェチルエーテル-水 の系で分配し， 有機層を分取後， 常法により後処理し， シリ カゲルカラ ムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル c— 200 , 30 g, 溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 3/ 1 ] により精製すると， 淡黄色油状の表題 化合物 1 4 Omg (収率 22 %)が得られる。
[1008] 原料の 3 , 4-ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドに代えて， 2， 3-ジヒ ド ロキシベンズアルデヒ ドを用レ、， これをクロ口ホルム中， メ トキシメチ ルクロ リ ドと ト リェチルァミ ンによ り選択的にアルキル化して， 3 -ヒ ドロキシ- 2 -メ トキシメチルォキシベンズアルデヒ ドを合成し、 次いで 参考例 2 5と同様な反応を行なうと， （E)- N- (6 , 6-ジメチル- 2-へ プテン- 4 -ィニル）- N-メチル -3 -ヒ ドロキシ- 2-メ トキシメチルォキ シベンジルアミ ンが得られる。
[1009] 参考例 2 6
[1010] (E)-N-(6， 6 -ジメチル- 2 -ヘプテン -4 -ィ二ル）- N-ェチル -3 -ァミ ノベンジルア ミ ンの製造
[1011] N -（3-ブロモメチルフエニル）フタルイ ミ ド [N- (m-ト リル）フタル ィ ミ ドを四塩化炭素中， N -プロモコハク酸イ ミ ドによりブロム化して 合成] 6.0 gをジメチルホルムアミ ド 1 0 Omfiに溶解し， （E)- N-ェチ ル- 6 , 6-ジメチル -2-ヘプテン- 4-ィニルアミ ン塩酸塩 3 · 8 2gと炭 酸カ リ ウム 7.8 7gを加えて室温で一夜撹拌する。 反応液を滅圧留去後, 残渣を酢酸ェチル-水の系で抽出し， 有機層を分取後溶媒を留去し， 残 渣を少量のェチルエーテルで洗浄して， （E)-N- (6， 6 -ジメチル -2 - へプテン - 4 -ィニル） -N-ェチル- 3 -フタノレィ ミ ドベンジルァミ ン 5.5 g (収率 7 2 %)， m. p .9 6— 9 8。C， を得る。
[1012] 上記のベンジルァミ ン体 1 5 Omgをエタ ノール 5ιπβに溶解し， ヒ ドラ ジン 2 3mgを加えて室温で 3 0分間撹拌する。 沈殿を濾別後溶媒を留去 し， 残渣を塩化メチレン-水の糸で分配後， 有機層を常法により後処理 し， シリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー [ヮコ一ゲル C— 1 0 0 , 5g, 溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 1 0Z1→3Z1 ] によ り精 製すると， 表題化合物 9 5mg (収率 9 5 %)が淡黄色結晶性粉末， m. p . 6 5 - 6 6 °C , と して得られる。 参考例 27
[1013] 3 - [ 3 -(3 -チェニル）ベンジルチオ] ベンズアルデヒ ドの製造
[1014] 3 -ブロモベンズアルデヒ ドジメチルァセタール 1.Ogとマグネシゥ ム 0.4gから調製したグリニャール試薬のテトラヒ ドロフラン溶液（2 0 ιηβ)に硫黄 0.3gを加え， 室温で 2時間撹拌後， 水素化アルミニウム リチウム 0.3gを加えて 40 °Cで 3時間撹拌する。 反応液を氷水に注ぎ, 塩酸を加えて酸性とした後， ェチルエーテルを加えて抽出する。 抽出液 を常法により後処理後溶媒を留去すると， 3-メルカプトべンズアルデ ヒ ド 0.36g (収率 60 %)が得られる。
[1015] 上記のメルカプト体 6 Omgをジメチルホルムアミ ド 5ι ^に溶解し， 3
[1016] - (3 _チェニル）ベンジルブ口 ミ ド 5 Omgと 6 0 %油性水素化ナ ト リ ウム 3 Omgを加えて室温で 3時間撹拌する。 反応液を氷水に注ぎ， 常法によ り後処理後， 中圧液体クロマ トグラフィ ー [カラム ： Lobar column size A L ic roprep S i 6 0 (メルク社製）， 溶出溶媒：へキサ ン Z酢酸ヱチル = 30Z1— 1 0X1 ] により精製すると， 無色油状の 表題化合物 2.3mg (収率 4%)が得られる。
[1017] 参考例 28
[1018] 3—(3—テ トラ ヒ ドロチェニル）ベンジルアルコールの製造
[1019] 参考例 1 0で得られた 3- (2， 5-ジヒ ドロ- 3-チェニル）ベンジルァ ルコール 3 Omgをエタノール 25 Omfiに溶解し， 1 0 %パラジゥム-炭 素 5 Omgを加えて， 3.5kgZcm²の水素圧で 8時間接蝕還元する。 触媒 を濾別後溶媒を減圧留去すると， 無色油状の表題化合物 25mg (収率 8 2 %)が得られる。
[1020] 参考例 29 3- (3 , 4-ジヒ ドロ- 2H -チォビラン- 5-ィル）ベンジルアルコール及 び 3 -( 5 , 6 -ジヒ ドロ- 21L-チォピラン- 3 -ィル）ベンジルアルコール の製造
[1021] 3 -ブロモベンズアルデヒ ドジメチルァセタールとテ トラ ヒ ドロチォ ビラン -3-オンを原料に用い， 参考例 1 0と同様な反応を行なって得ら れた 3- (テ トラ ヒ ドロ- 3-ヒ ドロキシ -3 -チォビラニル）ベンズアルデ ヒ ドジメチルァセタール 5 3 4tngを酢酸ェチル 5π)βに溶解し， 氷冷撹拌 下， 塩化メタンスルホニル 1 8 と 卜リエチルァミ ン 5 5 3〃fiを加 えて 3 0分間撹拌する。 ト リエチルアミ ンの塩酸塩を濾別後溶媒を留去 し， 残渣をベンゼン 2 0 に溶解後 9 0 %カ リ ウム t e r t -ブトキシ ド 3 7 3 mgを加えて室温で 1 5時間撹拌する。 反応液にェチルエーテル と水を加え， 常法により後処理後， 得られた 3-ジヒ ドロチォピラニル ベンズアルデヒ ドのジメチルァセタ一ル体を 1規定塩酸 3 mfiとテ トラ ヒ ドロフラン 6mfiの混液に溶解し， 室温で 3時間撹拌する。 反応液を減圧 留去後残渣をェチルエーテルと水の系で分配し， 常法により後処理後， 得られたホルミル体をテ トラヒ ドロフラン 2 0 ιηβに溶解し， 水素化アル ミニゥムリチウム 3 8 Omgを加えて氷冷下に 1時間撹拌する。 反応液を 氷水に注ぎ， 常法により後処理後， シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ — [ヮコーゲル C— 2 0 0 , 2 0 g, 溶出溶媒；へキサン Z酢酸ヱチル = 2/ 1 ] により精製すると， 表題の 3 -(3 , 4-ジヒ ドロ- 2且-チォピ ラン- 5 -ィル）ベンジルアルコール 7 mg (収率 2 %)と 3 -(5， 6 -ジヒ ド 口- 2且-チォビラン -3 -ィル）ベンジルアルコール 4 mg (収率 1 %)が得 られる。
[1022] 産業上の利用可能性 本発明化合物は， 哺乳動物のスクアレン ♦ エポキシダーゼを阻害する ことによ りコレステロールの生合成を阻害し， 血中コレステロール値を 低下させる。 従って， コレステロールの過剰に起因する疾患， 例えば肥 満， 高脂血症， 動脈硬化症並びにそれらに付随する心臓疾患及び脳疾患 等の治療及び予防剤として有効性が期待できる。

权利要求:
Claims請求の範囲
(1) 一般式
42 R² R³
、
R¹- C C-X-Y-C C-CH a NCH 2 CH=CH-C≡C-C-R ⁴ [I]
/ Q¹ / (E)
R⁷ R⁵
[式中， A¹及び A²は同一又は異なってメチン基， 窒素原子， 酸素原子 又は硫黄原子を示し ； Q¹及び Q²は同一又は異なって窒素原子， 酸素原 子及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1個又は 2個のへテロ原子を含 んでいてもよく， 且つ， 隣接する炭素原子及び A¹又は A²と共に 5員又 は 6員の芳香環を形成する基を示し ； X及び Yは同一又は異なっていて もよく， 各々， 酸素原子， 硫黄原子， カルポニル基， 式： 一 C H R ' - (ここで， R ^aは水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基又 は式：— NR^b— （ここで， R ^bは水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基を示すか， 或いは X及び Yの両者が一緖になってビニレン 基若しくはェチニレン基を示し ； R¹は窒素原子， 酸素原子及び硫黄原 子からなる群から選ばれる 1個 ~ 4個のへテロ原子を含む 5員又は 6員 の複素環基を示し ； R²は低級アルキル基， ァリル基， プロパルギル基 又はシク口プロピル基を示し ； R ³及び R ⁴は同一又は異なって低級アル キル基を示すか， 或いは両者が結合して隣接する炭素原子と共にシクロ アル力ンを形成する基を示し ； R⁵は水素原子， 低級アルキル基又は低 級アルコキシ基を示し ； R⁶及び R⁷は同一又は異なって水素原子， ハロ ゲン原子， 水酸基， シァノ基， 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を 示す。 但し， X及び Yのどちらか一方が酸素原子， 硫黄原子又は式： -NR^b- 〔ここで， R^bは前記の意味を有する） で表される基を示す場合， 他方はカルボニル基又は式：一 C H R '— （ここで， R^aは前記の意味を 有する） で表される基を示す] で表される置換ァリルアミン誘導体及び その無毒性塩。
(2) R¹がピロリル基， フリル基， チェニル基， ォキサゾリル基， イソォキサゾリル基， チアゾリル基， イソチアゾリル基， イ ミダゾリル 基， ピラゾリル基， ォキサジァゾリル基， チアジアゾリル基， ト リァゾ リル基， テ トラゾリル基， フラザニル基， ピリジル基， ピリダジニル基， ピリ ミジニル基， ビラジニル基， ト リアジニル基， ジヒ ドロチェニル基， テ卜ラヒ ドロチェニル基， ピロリニル基， ピロリジニル基， ォキサゾリ ニル基， ォキサゾリジニル基， イソォキサゾリニル基， イソォキサゾリ ジニル基， チアゾリニル基， チアゾリジニル基， ィソチアゾリニル基， イソチアゾリジニル基， 1， 2—ジチオラニル基， 1 , 3—ジチオラニ ル基， 1， 2—ジチォリル基， 1 , 3—ジチォリル基， ジヒ ドロチォピ ラニル基， テトラヒ ドロチォピラニル基， 1 , 4-ジチア二ル基， 1 , 4- ジチイニル基， 1， 4-ォキサチイニル基又はチオモルホリル基であり；
A¹ A ²
式： 一 、c一 又は式： 一 c C一 で表される 5員又は 6
/ Q¹ ' / Q²'
R^{6 7}
員の芳香環が同一又は異なってベンゼン環， ピロ一ル環， フラン環， チ ォフェン環， ォキサゾ一ル環， イソォキサゾール環， チアゾール環， ィ ソチアゾール環， イ ミダゾール環， 1 , 3 , 4—ォキサジァゾール環， 1 , 3， 4一チアジァゾール環， ピリジン環， ピリダジン環， ピリ ミジ ン環， ピラジン環又はトリアジン環である第 1請求項記載の置換ァリル ァミ ン誘導体及びその無毒性塩。
(3) 式： で表される芳香環がベンゼン環又はチォ
フェン環である第 2請求項記載の置換ァリルアミ ン誘導体及びその無毒 性塩。
(4) R¹がチェニル基， ピロリル基， ォキサゾリル基， イ ソォキサ ゾリル基， チアゾリル基， イ ソチアゾリル基， イ ミダゾリル基， ピリジ
.A】
ル基又はジヒ ドロチェニル基であり ；式： C C- で表される
Q¹
芳香環がベンゼン環又はチォフェ ン環であり ；式 一 Cノ ² C- で表
/ 'Q² ·
R⁷
される 5員又は 6員の芳香環がベンゼン環， ピロール環， フラ ン環， チ ォフェ ン環， ォキサゾール環， イ ソォキサゾール環， チアゾール環， ィ ソチアゾール環， イ ミダゾール環， 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ル環， 1 , 3 , 4ーチアジアゾ一ル環， ピリジン環， ピリダジン環， ピリ ミ ジ ン環， ピラ ジン環又はト リアジン環である第 1請求項記載の置換ァリル ァミ ン誘導体及びその無毒性塩。
(5) R¹が 3—チェニル基， 1 一ピロリル基， 5—ォキサゾリル基， 4一イ ソォキサゾリル基， 5—イ ソォキサゾリル基， 4—チアゾリル基 , 5—チアゾリル基， 3—イ ソチアゾリル基， 4—イソチアゾリル基， 5 —ィ ソチアゾリル基， 3—ピリジル基， 2 , 3—ジヒ ドロ— 4一チェ二 ル基， 2, 5—ジヒ ドロ— 3—チェニル基である第 4請求項記載の置換 ァリルアミン誘導体及びその無毒性塩。
Λ Ζ
ノ
(6) 式： 一 c C— で表される 5員又は 6員の芳香環がベンゼン
I
/ Q²
R⁷
環， フラン環， チォフェン環， ォキサゾール環， イソォキサゾ一ル環， チアゾール環， イソチアゾール環， 1， 3， 4ーォキサジァゾール環， I , 3， 4ーチアジアゾール環， ピリジン環， ピリダジン環， ピリ ミジン環 又はピラジン環である第 4又は第 5請求項記載の置換ァリルアミン誘導 体及びその無毒性塩。
(7) Xがメチレン基であり ； Yがメチレン基， 酸素原子， 硫黄原子 又はィ ミ ノ基である力、， 或いは X及び Yの両者が一緒になって （E) — ビニレン基である第 4, 第 5又は第 6請求項記載の置換ァリルアミン誘 導体及びその無毒性塩。
(8) R²がメチル基， ェチル基又はプロピル基であり， R³及び R⁴ がメチル基であり ； R ⁵がメチル基， ェチル基又はメ トキシ基である第 7請求項記載の置換ァリルァミン誘導体及びその無毒性塩。 ( 9 ) 一般式
R²
1^] A²
R¹- C . C-X-Y-C C-CH₂NH
' Q¹ / Q²
R⁶ R⁷
[式中， A¹, A², Q¹, Q², X， Y, R¹, R², R⁶及び R⁷は第 1請 求項で定義したとおりである] で表される置換ァミン誘導体又はその適 宜保護された化合物に， 一般式
[式中， Zは脱離基を示し， そして R³, R⁴及び R⁵は第 1請求項で定 義したとおりである] で表される化合物を作用させ， その後要すれば保 護基を除去するか， 又は一般式
A¹
R¹- C C-X-Y-C C-CH₂-Z [IV]
Q¹ Q⁵
6 R⁷
[式中， A¹, A²， Q¹, Q²， X， Y， R ¹, R⁶， R⁷及び Zは前記の 意味を有する] で表される化合物又はその適宜保護された誘導体に， 一 般式
[式中， R², R³, R⁴及び R⁵は前記の意味を有する] で表される置換 ァミ ン誘導体を作用させ， その後要すれば保護基を除去し， 次いで必要 に応じて無毒性塩に変えることを特徴とする， 第 1請求項に記載の一般 式 [ I ] で表される置換ァリルアミ ン誘導体及びその無毒性塩の製造法 _t
( 1 0) 一般式
[式中， A¹, A², Q¹, Q², X, Y， R¹, R³, R⁴， R⁵， R ⁶及び R ⁷は第 1請求項で定義したとおりである] で表される置換ァリルァミ ン誘導体又はその適宜保護された化合物に， 一般式 Z - R² [W] [式中， R²は第 1請求項で定義したとおりであり ； Zは脱離基を示す] で表される化合物を作用させ， その後要すれば保護基を除去し， 次いで 必要に応じて無毒性埠に変えることを特徴とする， 第 1請求項に記載の 一般式 [ I] で表される置換ァリルアミ ン誘導体及びその無毒性塩の製 造法。 (1 1) —般式
E¹- C C-X^A-Z [W]
/ Q¹.
R⁶
[式中， X，は力ルポニル基又は式： 一 C H R '— （ここで， R^aは水素 原子又は低級アルキル基を示す） で表される基を示し ； Zは脱離基を示 し .； A¹, Q¹, R¹及び R ⁶は第 1請求項で定義したとおりである] で表 される化合物又はその適宜保護された誘導体に， 一般式
[式中， Y^aは酸素原子， 硫黄原子又は式： — NR^b— （ここで， R^bは 水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基を示し ； また A²,
Q²， R², R³， RS R⁵及び R⁷は第 1請求項で定義したとおりである] で表される置換ァミン誘導体又はその適宜保護された化合物を作用させ， その後要すれば保護基を除去し， 次いで必要に応じて無毒性塩に変える ことを特徵とする， 一般式
[ I ^a]
[式中， A¹, A², Q ¹, Q², X^a， Y^a, R ¹, R ^z, R ³， R ⁴, R ⁵，
R ⁶及び R ⁷は前記の意味を有する] で表される置換ァリルァミ ン誘導体 及びその無毒性塩の製造法。
( 1 2 ) 一般式
A¹
R¹- C' C- X H [X]
/ Q¹
R⁶
[式中， X^bは酸素原子， 硫黄原子又は式： — N R ^b— （ここで， R ^bは 水素原子又は低級アルキル基を示す） で表される基を示し ； A ¹, Q ¹, R ¹及び R ⁶は第 1請求項で定義したとおりである] で表される化合物又 はその適宜保護された誘導体に， 一般式
[式中， Y^bはカルボニル基又は式： — C H R ^a— （ここで， R ^aは水素 原子又は低級アルキル基を示す） で表される基を示し ； Zは脱離基を示 し ； A²， Q ², R², R ³, R ⁴, ； R ⁵及び R ⁷は第 1請求項で定義したと おりである] で表される置換アミ ン誘導体又はその適宜保護された化合 物を作用させ， その後要すれば保護基を除去し， 次いで必要に応じて無 毒性塩に変えることを特徵とする， 一般式
[式中， A¹, A², Q¹, Q², X^b， Y^b， R¹, R², R³, R⁴， R⁵,
R ⁶及び R ⁷は前記の意味を有する] で表される置換ァリルァミ ン誘導体 及びその無毒性塩の製造法。
(1 3) —般式
R1- C 、： C- CHO [x n]
/ Q¹
6
[式中， A¹, Q¹, R ¹及び R ⁶は第 1請求項で定義したとおりである] で表される化合物に， 一般式
[式中， A², Q², R², R³， R⁴， R⁵及び R⁷は第 1請求項で定義し たとおりである] で表される化合物を反応させ， 次いで還元することを 特徵とする， 一般式
R¹ - C [ I ^c]
R⁶ [式中， A¹, A², Q¹, Q², R¹, R², R³, R ⁴, R ^s, R⁶及び R⁷ は前記の意味を有する] で表される置換ァリルァミ ン誘導体又はその無 毒性塩の製造法。
( 1 4) 第 1請求項に記載の一般式 [ I ] で表される置換ァリルアミ ン誘導体又はその無毒性塩を含有する高コレステロール血症処置剤。
( 1 5) 第 1請求項に記載の一般式 [ I ] で表される置換ァリルアミ ン誘導体又はその無毒性塩を含有する高脂血症処置剤。
( 1 6) 第 1請求項に記載の一般式 [ I ] で表される置換ァリルアミ ン誘導体又はその無毒性塩を含有する動脈硬化症処置剤。

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同族专利:

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公开号 | 公开日

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GR890100736A|1990-12-31|

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KR900701751A|1990-12-04|

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EP0395768A1|1990-11-07|

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DK166590A|1990-09-07|

引用文献:

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公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

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法律状态:
1990-05-17| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK JP KR US |

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1990-05-17| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |

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1990-11-07| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989906430 Country of ref document: EP |

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优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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NZ231325A| NZ231325A|1988-11-11|1989-11-08|Heterocyclically substituted allylamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof|

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ES8903833A| ES2018420A6|1988-11-11|1989-11-10|Procedimiento para preparar derivados sustituidos de alilaminas.|

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KR1019900701487A| KR900701751A|1988-11-11|1990-07-11|치환 알릴아민 유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도|